Federal Register, Kondome ohne Nonoxynol 9 Spermizid.

Federal Register, Kondome ohne Nonoxynol 9 Spermizid.

Over-the-Counter Vaginal kontrazeptive und Spermicide Drug Products mit einem Gehalt Nonoxynol 9; Erforderliche Labeling

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AGENTUR:

Food and Drug Administration, HHS.

AKTION:

ZUSAMMENFASSUNG:

Die Food and Drug Administration (FDA) ist die Erteilung einer endgültigen Regelung zur Festlegung neuer Warnhinweise und andere Kennzeichnungsinformationen für alle over-the-counter (OTC) vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel (auch als Spermizide bekannt, im Folgenden als vaginale Kontrazeptiva oder vaginale Verhütungsmittel bezeichnet / Spermizide) enthält Nonoxynol 9 (N9). Diese Warnhinweise werden die Verbraucher darauf hinweisen, dass vaginale Verhütungsmittel / Spermizide N9 enthalten, schützen nicht vor einer Infektion aus dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), das Virus, das Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) verursacht, oder gegen immer andere sexuell übertragbare Krankheiten (STD). Die Warnungen und Informationen zur Kennzeichnung werden auch die Verbraucher, die N9 Verwendung von vaginalen Verhütungsmitteln und Spermizide beraten, welche die Vagina und Rektum reizen können und kann das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) aus einem infizierten Partner zu erhöhen. Diese letzte Regel ist Teil der FDA die laufende Überprüfung der OTC-Arzneimittel. FDA veröffentlicht diese letzte Regel nach einer öffentlichen Stellungnahme auf ihrer vorgeschlagenen Verordnung unter Berücksichtigung, und alle relevanten Daten und Informationen über N9, die zu unserer Aufmerksamkeit gekommen sind.

TERMINE:

Tag des Inkrafttretens: Diese Regel ist mit Wirkung zum 19. June 2008 eingetragen.

Compliance-Datum. Die Compliance-Datum für alle Produkte unterliegen dieser endgültigen Regelung, einschließlich der Produkte mit einem jährlichen Umsatz von weniger als $ 25.000, 19 June 2008 eingetragen.

Starten Weitere Infos

KONTAKT FÜR WEITERE INFORMATIONEN:

Arlene Solbeck, Center for Drug Evaluation und Forschung, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave. Bldg. 22, Silver Spring, MD 20993, 301-796-2090.

End Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Zusätzliche Informationen

ZUSATZINFORMATIONEN:

Inhaltsverzeichnis

II. Kommentare zu der vorgeschlagenen Regelung und FDA-Antworten

A. Should N9 verfügbar bleiben als Wirkstoff in OTC Vaginal kontrazeptive Drug Products?

B. Was Probleme wurden durch Kommentare geäußert, dass nicht gegen die vorgeschlagenen Warnhinweise für Unterstützung haben?

1. Wird Warnschilder Be Seen, verstanden oder Gefolgt?

2. Sind die Unterstützte Warnungen von der wissenschaftlichen Literatur?

3. Ist der FDA vorgeschriebenen Actual Verursachung zu beweisen, die Warnungen zu rechtfertigen?

C. Frauen sollten einen Arzt fragen Vor der Verwendung N9 Produkte?

D. Wo werden die Warnungen in der Etikettierung?

E. Wo wird die Verwendung von Kondomen Statement in der Etikettierung?

F. Was waren die Kommentare zu Kondome, Sexual Schmiermittel und Barrieremethoden?

1. Wählen Sie Warnungen Nehmen, um Kondome und Sexuelle Schmierstoffe?

2. Sind Kondome geschmierte N9 sicher?

3. Wie bewerbe Warnungen N9 Produkte Verwendet mit Barriere-Methoden?

G. Ist N9 Safe für Frauen bei geringem Risiko für HIV / AIDS und sexuell übertragbare Krankheiten?

H. Ist N9 Safe für rektalen Gebrauch?

I. Hat N9 das Risiko von sexuell übertragbaren Krankheiten außer HIV erhöhen?

J. Was Fragen Hat Andere Kommentare Diskutieren?

1. Warum haben FDA definieren häufige Verwendung von N9 als “Mehr als einmal pro Tag”?

2. Sollte “Apotheker” oder “Gesundheitsdienstleister” Seien Sie auf dem Etikett?

3. Was bedeutet “Ungeschützter Sex” Bedeuten?

4. Was bedeutet das Wort “Reizung” Die mittlere, wenn es um “Vaginal Irritation” in der Warnung Sprache?

5. Sollten Warnungen Seien Sie in Englisch und Spanisch gedruckt?

III. FDA endgültigen Schlussfolgerungen über Warnungen und andere Informationen zur Kennzeichnung für OTC Vaginal kontrazeptive und Spermicide Drug Products N9 mit einem Gehalt

A. Neue Anforderungen an die Kennzeichnung

B. Anweisung über Warnungen

IV. Analyse der Auswirkungen

V. Papierkram Reduction Act von 1995

VI. Umweltbelastung

I. Hintergrund

In dem Federal Register von 16. Januar 2003 (68 FR 2254), FDA (wir) veröffentlichte eine vorgeschlagene Regelung (die vorgeschlagene Regelung) neue Kennzeichnung Warnhinweise für alle OTC vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel enthält N9 zu verlangen. Diese vorgeschlagenen Warnhinweise sollen Sie auf Start Gedruckte Seite 71770 beraten die Verbraucher, dass vaginale Kontrazeptiva N9 enthalten, schützen nicht vor einer Infektion von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht, noch gegen andere sexuell übertragbare Krankheiten zu bekommen. Die Warnungen würden auch die Verbraucher darauf hinweisen, dass häufige Verwendung von vaginalen Kontrazeptiva mit N9 vaginale Reizung erhöhen kann, und dass die erhöhte vaginale Reizung durch die Verwendung von N9 die Möglichkeit erhöhen können mit dem AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partner infiziert zu werden. Die vorgeschlagene Regelung enthält die Daten und wissenschaftliche Beweise dafür, dass wir diese Warnungen zu verlangen, in Betracht gezogen.

N9 ist ein nichtionisches Tensid, das als vaginale Verhütungsmittel (Spermizid) wirkt durch die Zellmembran der Spermien zu beschädigen. Wie in der vorgeschlagenen Regelung angegeben (68 FR 2254 auf 2255), gibt es in vitro Studien, die zeigen, dass N9 Schädigung der Zellwand von bestimmten STD Pathogene verursacht und Aktivität gegen bestimmte bakterielle und virale Pathogene STD, einschließlich HIV. Da N9 die Replikation des AIDS-Virus (HIV) und andere STD Erreger in vitro hemmt, wurde im Laufe der Jahre vorgeschlagen, dass N9 verhindern helfen könnten oder das Risiko einer Übertragung des AIDS-Virus und andere sexuell übertragbare Krankheiten beim Menschen (68 FR 2254 reduzieren bei 2255). So wurde Forschung zu sehen, durchgeführt, wenn N9 würde HIV und sexuell übertragbare Krankheiten zu verhindern. In der vorgeschlagenen Regelung diskutiert FDA die Beweise dafür, dass das N9 zeigt nicht verhindern oder das Risiko einer Übertragung des AIDS-Virus und andere sexuell übertragbare Krankheiten beim Menschen (68 FR 2254-2259) zu reduzieren. FDA diskutierte auch neuere wissenschaftliche Daten darauf hindeuten, dass häufige Verwendung von N9 kann das Risiko einer HIV-Infektion bei Frauen mit einem Risiko für HIV (68 FR 2254-2259) erhöhen. So veröffentlichte die FDA die vorgeschlagene Regel eine klare, konsistente Botschaft zu schaffen, das N9 nicht wirksam bei der Verhinderung der HIV-Übertragung ist, und dass N9 Übertragung der Krankheit erleichtern kann. Wir haben vorgeschlagen, auch die Kennzeichnung (Warnungen und andere Informationen), um die Verwendung von Kondomen als Mittel zur Förderung der sexuell aktiven Personen reduzieren das Risiko einer Ansteckung mit dem AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten zu helfen. Wir baten um Rückmeldung, ob die vorgeschlagenen Warnungen angemessen auf die Sicherheitsbedenken über N9 vermitteln und ob es zusätzliche Daten zu unterstützen, erweitern, oder die vorgeschlagenen Warnungen widerlegen.

Als Reaktion auf die vorgeschlagene Regelung erhielten wir 153 Kommentare. Zwei Bemerkungen wurden von der Industrie vorgelegt, 8 von Verbraucherschutzgruppen, 10 von Gesundheitsverbänden, 16 von Angehörigen der Gesundheitsberufe und 117 aus den einzelnen Verbraucher. Diese Kommentare sind auf dem Display in der Abteilung für Dockets Verwaltung. Für den Zugang zum docket erhalten Hintergrunddokumente oder Kommentare zu lesen, gehen Sie zu http://www.fda.gov/ ohrms / Erscheine / default.htm und legen Sie die docket Nummer (n), in Klammern in der Überschrift dieses Dokuments, in der “Suche” Box und folgen Sie den Anweisungen und / oder an die Abteilung von Dockets-Management gehen, 5360 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852. wir auf die Ausführungen reagieren, und einige zusätzliche Daten zu diskutieren, die zu unserer Aufmerksamkeit gekommen ist, in diesem Dokument.

Die Mehrheit der Kommentare seitens der Verbraucher, Verbraucherschutzgruppen, Gesundheitsorganisationen und Gesundheitsexperten unterstützt FDA für Warnungen für N9 vaginalen Verhütungsmittel OTC-Arzneimittel vorzuschlagen, die Verbraucher zu informieren, dass N9 schützt nicht vor HIV und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und die häufige Verwendung (mehr als einmal pro Tag) kann das Risiko einer Infektion von HIV aus infizierten Partner zu erhöhen. Die Kommentare festgestellt, dass die vorgeschlagenen Warnungen Verbraucher über die Risiken informieren, so dass sie verantwortlich Gesundheitsversorgung Entscheidungen treffen können. Sechsundvierzig Verbraucher berichteten vaginale Reizung bekommen, Brennen, Jucken, Schwellungen oder Hefe und Infektionen der Harnwege erhöht nach Verhütungs Produkten N9 enthält. Diese Kommentare festgestellt, dass die vorgeschlagene Kennzeichnung notwendig ist, die Verbraucher über die Risiken zu Irritationen im Zusammenhang mit warnen im Zusammenhang mit N9 und die Verbraucher zu erziehen, die fälschlicherweise glauben, dass vaginale Verhütungsmittel / Spermizide enthält N9 auch sexuell übertragbare Krankheiten zu verhindern.

Einige Bemerkungen nicht die vorgeschlagenen Warnungen unterstützen. Weitere Kommentare zur Verdeutlichung der Warnung Sprache gefragt, empfohlenen Änderungen im Wortlaut der Warnung der Sprache oder der zur Verfügung gestellten Daten, die vorgeschlagenen Warnhinweise zu erweitern. Nachdem ich die Kommentare der Überprüfung hat die FDA die vorgeschlagenen Warnhinweise in dieser endgültigen Regelung überarbeitet. Die Unterschiede zwischen der Warn Sprache in den vorgeschlagenen und letzten Regeln sind wie folgt:

Tabelle 1.—Unterschiede in der Warnung Sprache in der vorgeschlagenen und Schlussregeln

Nur für den vaginalen Gebrauch

Nur für den vaginalen GebrauchNicht für die rektale (anal) Verwendung ” Wir erklären den Grund für diese Änderung in Abschnitt II.H, 12 Kommentar, dieses Dokuments.

Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Alarm. Dieses Produkt schützt nicht gegen das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten”

Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Alarm. Dieses Produkt schützt nicht vor HIV / AIDS oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und kann das Risiko einer HIV von einem infizierten Partner erhöhen” Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.B.2, kommentieren 3 dieses Dokuments.

Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie • ein neues Sex-Partner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex. Der häufige Einsatz (mehr als einmal pro Tag) dieses Produkts kann vaginale Reizung erhöhen, was das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partnern erhöhen. Fragen Sie einen Arzt oder anderen medizinischen Fachkraft für die beste Methode der Geburtenkontrolle.”

Verwende nicht wenn Sie oder Ihr Partner Sex hat HIV / AIDS. Wenn Sie nicht wissen, ob Sie oder Ihr Sex-Partner infiziert ist, wählen Sie eine andere Form der Geburtenkontrolle.” “Beim Benutzen dieses Produktes Sie können vaginale Reizung (Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag) erhalten” Wir diskutieren diese Änderungen in den Abschnitten II.B.2, Kommentar 3 und II.C, Kommentar 5 dieses Dokuments.

Starten Gedruckte Seite 71771

• “Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass häufige Verwendung (mehr als einmal pro Tag) von Produkten Nonoxynol 9 enthalten, vaginale Reizung erhöhen kann, wodurch sich das Risiko erhöhen kann das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partner zu bekommen. Vaginale Reizung kann zu Symptomen wie Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag, oder Sie können nicht feststellen, überhaupt keine Symptome. Wenn Sie diese Produkte verwenden häufig und / oder haben einen neuen Sexualpartner, mehrere Sex-Partner oder ungeschützten Sex, einen Arzt aufsuchen oder andere Gesundheitsberufe für die beste Geburtenkontrolle und Methoden, um sexuell übertragbare Krankheiten zu verhindern.”

• “Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass Produkte, die Spermizid Nonoxynol mit 9 kann die Vagina und Rektum reizen. Manchmal hat diese Reizung keine Symptome. Diese Reizung kann das Risiko von HIV / AIDS von einem infizierten Partner erhöhen” Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.B.2, kommentieren 3 dieses Dokuments. • “Sie können Nonoxynol 9 für Geburtenkontrolle mit oder ohne Diaphragma oder Kondom verwenden, wenn Sie Sex mit nur einem Partner zu haben, die nicht mit HIV infiziert ist und die keine anderen Sexualpartner oder HIV Risikofaktoren hat”. Wir diskutieren diese Änderung in den Abschnitten II.F.3, 10 und II.G Kommentar, Kommentar 11 dieses Dokuments. • “verwenden, um ein Latex-Kondom ohne Nonoxynol 9, wenn Sie oder Ihr Sexualpartner hat HIV / AIDS, mehrere Sex-Partner oder andere HIV-Risikofaktoren”. Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.F.2, kommentieren 9 dieses Dokuments. • “einen Arzt fragen, ob Sie Fragen zu Ihrer besten Geburtenkontrolle und STD-Prävention Methoden”. Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.J.2, Kommentar 15 dieses Dokuments.

• “korrekte Verwendung eines Latex-Kondom mit jedem Geschlechtsakt wird dazu beitragen, das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten von infizierten Partner reduzieren”.

• “wenn sie richtig jedes Mal, wenn Sie Sex haben verwendet, Latex-Kondomen stark verringern, aber nicht beseitigen, um das Risiko zu fangen oder Verbreitung von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht. Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.F.1, kommentieren 8 dieses Dokuments.

Die Verwendung von N9 Produkten kann das Risiko von HIV und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten erhöhen.

Verwendung von Produkten N9 ist mit einem erhöhten Risiko einer HIV verbunden sind. Wir diskutieren diese Änderung in Abschnitt II.I, Kommentar 13 dieses Dokuments.

Wir beschreiben und reagieren auf die eingegangenen Kommentare in Abschnitt II dieses Dokuments.

II. Kommentare zu der vorgeschlagenen Regelung und FDA-Antworten

A. Should N9 verfügbar bleiben als Wirkstoff in OTC Vaginal kontrazeptive Drug Products?

(Anmerkung 1) Einige Bemerkungen erklärte, dass N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel sollten aus dem OTC-Markt oder geändert von OTC Rezeptpflichtigkeit aus folgenden Gründen entfernt werden:

  • N9 schützt nicht vor HIV oder sexuell übertragbare Krankheiten.
  • N9 führt zu Schäden an der Vaginalschleimhaut und erhöht das Risiko von HIV aufgrund dieser vaginale Reizung der Auftraggeber.
  • Viele neue Fälle von HIV und sexuell übertragbare Krankheiten zu entwickeln, wenn Kontrazeptiva mit N9 ohne Rücksprache mit einer medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen.
  • Verbraucher, die nicht sehen können, lesen, zu verstehen, oder folgen Sie dem Rat über die Warnhinweise enthalten müssen von den Risiken der Verwendung von N9 geschützt werden. Sie sollten einen Arzt vor der Produkte, die N9 verwendet sehen müssen.

Einige dieser Kommentare auch vorgeschlagen, dass alternativ die Hersteller verpflichtet werden sollten, ihre Produkte mit anderen sicheren und wirksamen Spermizide oder Mikrobizide zu formulieren.

Viele andere Kommentare festgestellt, dass N9 Produkte sollte ein OTC-Kontrazeptivum Option für Frauen mit geringem Risiko für eine HIV-Infektion aus den folgenden Gründen bleiben:

  • N9 Produkte sind wirksam bei der Verhinderung der Schwangerschaft, insbesondere wenn sie mit einer Barriereverfahren, wie ein Kondom oder ein Diaphragma verwendet.
  • N9 Produkte sind Verhütungsmittel Option für Frauen, die nicht auf Hormonbasis Geburtenkontrolle Methoden tolerieren können.
  • N9 Produkte sind Verhütungsmittel Option für Frauen mit geringem Risiko für HIV und sexuell übertragbare Krankheiten.
  • N9 Produkte stellen eine der wenigen Methoden, die für Frauen, die von Frauen kontrolliert werden.
  • N9-Produkte bieten eine “wesentlich” profitieren ein “kleine, aber wichtige” Gruppe von Benutzern.

(Response) FDA stimmt nicht, dass vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel N9 enthält, aus dem OTC-Markt entfernt werden sollte. Im Rahmen der FDA-Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser Klasse von OTC-Arzneimitteln, klassifiziert das Advisory Review Panel auf OTC Kontrazeptiva und andere Vaginal Drug Products N9 in die Kategorie I (sicher und wirksam) als Spermizid zur Verhinderung der Schwangerschaft am 12. Dezember 1980 (45 FR 82014 auf 82028). Kommentare wurden nach der Veröffentlichung des Berichts der Platte aufgenommen und zusätzliche wissenschaftliche Daten zur Verfügung standen. FDA veröffentlicht die vorgeschlagene Regel auf OTC vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel am 2. Februar 1995 (60 FR 6892). In diesem vorgeschlagenen Regel betrachtet FDA N9 sicher wie eine vaginale Verhütungsmittel; jedoch sind die Daten darauf hin, dass seine Wirksamkeit in Endprodukt Formulierungen war sehr variabel. Daher schlug FDA klinische Studien für N9 spermicidal Produkte, um ihre Wirksamkeit bei der endgültigen Formulierungen zu validieren.

Im November 1996 vier FDA erfüllt beratenden Ausschüsse (Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, reproduktive Gesundheit Drogen, Antivirale Medikamente und Antiinfektiva), um die Art und Qualität der Daten zu diskutieren erforderlich, um die Wirksamkeit von spermicidal N9 in der endgültigen Formulierungen zu unterstützen und zu gewährleisten. Die beratenden Ausschüsse festgestellt, dass die vorhandenen Daten zur Verfügung gestellt Anzeichen für eine gewisse Wirksamkeit, aber sie hatten Bedenken hinsichtlich Variabilität in der Dosis, unterschiedliche Formulierungen und die Dauer der Wirkung. Die beratenden Ausschüsse empfohlen, dass die FDA die vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel bis zu einer weiteren klinischen Studien (68 FR 2254 auf 2255) Zwischen Vermarktung von N9 ermöglichen.

Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die Zahl der Frauen von 100, die im ersten Jahr der typischen Verwendung von N9 spermicide Arzneimittel schwanger werden, ist wie folgt (Ref. 1): Starten Gedruckte Seite 71772

  • 16 für die Membran mit Spermizid.
  • 16 bis 32 (je nachdem, ob die Frauen vor Geburten gehabt haben) für die Gebärmutterhalskappe mit Spermizid.
  • 29 für die Spermizide allein (Gel, Creme, Schaum, Film, Suppositorium).

Die Zahl der Frauen, die schwanger werden keine Empfängnisverhütung ist 85 von 100 (Ref. 1). Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Ref. 2) berichten, dass die kombinierte Verwendung von Membranen mit N9 spermicide etwa 460.000 Schwangerschaften in den Vereinigten Staaten verhindert jedes Jahr. Es ist wichtig für die öffentliche Gesundheit, die Verbraucher Zugang zu mehreren Methoden der Empfängnisverhütung haben von dieser Hilfe verhindern ungeplante Schwangerschaft zu wählen.

FDA prüft derzeit neu veröffentlichten Daten über die Wirksamkeit von N9 enthält Spermizide (Ref. 3), und wir werden unsere Schlussfolgerungen in einer späteren Ausgabe der veröffentlichen Federal Register. Diese Daten stammen aus einer Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von fünf Spermizide vergleicht, zu denen drei Gelen enthaltend 52,5 Milligramm (mg), 100 mg und 150 mg N9 pro Dosis und einen Film und ein Zäpfchen, die jeweils 100 mg N9 pro Dosis. In der Zwischenzeit auf der Grundlage seiner Geschichte der Sicherheit und Wirksamkeit haben wir festgestellt, dass N9 auf dem Markt bleiben sollte, während wir unsere Überprüfung abzuschließen. Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Informationen haben wir auch festgestellt, dass Frauen mit geringem Risiko für HIV sicher N9 Produkte für ihre Bedürfnisse Verhütungsmittel verwenden können, und dass die Intervention eines Arztes oder einer Ärztin ist nicht erforderlich.

B. Was Probleme wurden durch Kommentare geäußert, dass nicht gegen die vorgeschlagenen Warnhinweise für Unterstützung haben?

1. Wird Warnschilder Be Seen, verstanden oder Gefolgt?

(Anmerkung 2) Zwei Kommentare festgestellt, dass die FDA vorgeschlagen Warnungen nicht ausreichend N9 Produkten ausgehen, die Verbraucher vor den gesundheitlichen Risiken schützen können, weil die Verbraucher nicht zu sehen, lesen, zu verstehen oder die Beratung über die Warnhinweise enthalten folgen. vom Nationalen Rat zur Patienteninformation und Bildung (NCPIE), durchgeführt im Jahr 2001 gesponsert Einer der Kommentare auf eine Studie verwiesen, die für Erwachsene befragten Verbraucher und Fachkräfte des Gesundheitswesens auf die Selbstmedikation Verhalten der amerikanischen Öffentlichkeit. Der Kommentar erklärt, dass die Umfrage eindeutig festgestellt, dass die Verbraucher konsequent Vorsicht nicht Aufkleber lesen. Der Kommentar erwähnt auch eine Studie von 1997 durch “Sansgiry et al.” Kennzeichnung Praktiken der Industrie, die nach dem Kommentar angegeben, dass die Größe OTC-Paket erhöht, die Schriftgröße für das Produkt verwendet, erhöht, mit der Ausnahme, dass die Schriftgröße für Warnungen blieben konstant. Der Kommentar erklärt, dass die Studie zeigte auch, dass 22 Prozent der untersuchten Produktpakete verwendet kleiner als 6-Punkt-Schriftart für Warnungen. Der Kommentar folgerte aus dieser Studie, dass die Verbraucher haben Schwierigkeiten beim Sehen und die N9 Warnung Sprache zu lesen. Der zweite Kommentar erklärt, dass viele Verbraucher OTC Arzneimittel berücksichtigen keine Risiken, sicher zu sein und präsentieren, weil sie ohne Rezept erhältlich sind. So kann der Verbraucher wegen dieser falschen Eindruck der Produktkennzeichnung zu ignorieren. Der Kommentar zu empfehlen, dass die FDA Verbraucherbefragungen verwenden und Gruppen für das Verständnis der vorgeschlagenen Kennzeichnung zu testen konzentrieren, bevor sie eine endgültige Regelung Mandatierung spezifische Sprache zu veröffentlichen.

(Response) FDA denkt, dass die Warnhinweise für N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel wird gesehen werden, gelesen, verstanden und von den Verbrauchern gefolgt. Wir kennen die Studien der Kommentar zitiert, dh die Sansgiry, Cady und Patil Studie (Ref. 4), die zu diesem Zeitpunkt OTC-Industrie Kennzeichnung Praktiken beschrieben, und die NCPIE Studie (Ref. 5), die die Selbst geprüft medica Verhalten der amerikanischen Öffentlichkeit, einschließlich, welche Informationen die Verbraucher suchen, wenn ein OTC-Arzneimittel Etikett zu lesen. Diese Studien verstärkt die Notwendigkeit für die FDA die OTC-Arzneimittel Produktetikett zu verbessern und auch Bildungsprogramme zur Verbesserung der Verbraucher über die Risiken und den Nutzen von OTC-Arzneimitteln zu unterrichten. FDA neue Kennzeichnungsanforderungen für OTC-Arzneimittel am 17. März 1999 (64 FR 13254). Diese Regelung Kennzeichnung in 21 CFR 201.66 kodifiziert. erfordert OTC Arzneimittel mit einem standardisierten gekennzeichnet werden, “Drogen Fakten” Etikette. Das “Drogen Fakten” Label bietet eine strukturierte, organisierte und kompakte Darstellung der Produktinformationen, die den Verbrauchern die Informationen mit einem besseren Verständnis verarbeiten können, und liefert klare Signale wichtige Informationen zu. Die neuen Anforderungen sind eine 6-Punkt-Mindestschriftgröße und Fettdruck Überschriften und Unterüberschriften. Wenn die Warnung Anforderungen in dieser letzten Regel für OTC vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel enthält N9 wirksam werden, werden alle Hersteller verpflichtet werden, ihr Label zu revidieren die Verwendung “Drogen Fakten” Format. Verwenden der überarbeiteten Kennzeichnung in der “Drogen Fakten” Format werden die Verbraucher besser zu lesen und zu verstehen, die Informationen präsentiert und die Informationen an die sichere und wirksame Anwendung von OTC-vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel anwenden.

Darüber hinaus ist von der FDA in verschiedenen Initiativen beteiligt Bewusstsein für die sichere und wirksame Anwendung von Arzneimitteln zu fördern und die Bedeutung Droge Etiketten zu lesen. FDA stellt Konsumartikel, öffentliche Bekanntmachungen, Websites, etc. und auch Partner mit vielen Organisationen ein besseres Verständnis der Risiken und Nutzen von Arzneimitteln zu fördern. Zum Beispiel in Zusammenarbeit mit der FDA, der Consumer Healthcare Products Association (CHPA) und NCPIE des “Seien Sie MedWise” Kampagne informieren die Verbraucher über den neuen OTC-Arzneimittel Etiketten.

2. “Sind die Warnungen Unterstützt von der wissenschaftlichen Literatur?”

(Anmerkung 3) Drei Kommentare festgestellt, dass die FDA vorgeschlagen Warnung Sprache für N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von N9 impliziert und ein erhöhtes Risiko von HIV, die nicht ausreichend von der wissenschaftlichen Literatur unterstützt wird. Diese Kommentare festgestellt, dass die vorgeschlagenen Warnungen Verbraucher in einer Weise zu erschrecken wird, die die ständige Verfügbarkeit eines sicheren und wirksamen Verhütungsmittel beeinträchtigen könnten. Der erste Kommentar behauptet, dass die FDA in erster Linie auf zwei Studien stützt ihre Position zu unterstützen, dass es einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel und einem erhöhten Risiko für eine HIV-Infektion wie folgt: (1) Die Van Damme et al. Studie (2002) (Ref. 6) und (2) die Kreiss et al. Studie (1992) (Ref. 7). Der Kommentar versehen die folgenden Gründe, warum die Van Damme et al. Studie sollte nicht für die Unterstützung der FDA vorgeschlagenen Warnhinweise für N9 Produkte verwendet werden:

  • Zwanzig Prozent der Studienteilnehmer wurden zu followup verloren (so die Ermittler nie den HIV-Status dieser Teilnehmer bestimmt).
  • Die Ergebnisse zwischen den beiden Testgruppen (N9 und Placebo) waren “kaum” signifikant (p = 0,047).
  • Die Placebo kann eine schützende Wirkung gehabt haben.
  • Eine viel höhere Anzahl von ungeschütztem Analverkehr Handlungen wurden von einem der Studienzentren (Durban) berichtet, in denen die meisten HIV-Serokonversion (Konvertierungen von HIV-negativen Status von HIV-positiven Status) aufgetreten ist.

Der Kommentar behauptet auch, dass die Kreiss et al. Studie sollte nicht für die Unterstützung der FDA vorgeschlagenen Warnhinweise für N9 Produkte verwendet werden, da:

  • Die Studie wurde vorzeitig beendet, wenn festgestellt wurde, dass die HIV-Serokonversion Ergebnisse wurde im Widerspruch zu der Hypothese, dass N9 eine klinisch positive Wirkung im Start Gedruckte Seite 71.773 Prävention von HIV hat. Die statistische Analyse der Daten zum Zeitpunkt der Studie wurde beendet, keine statistisch signifikante Schlussfolgerung unterstützt hat, das N9 das Risiko einer HIV-Übertragung erhöht.
  • Der Komparator Produkt wurde Midstream geändert, Designprobleme hinweist.
  • Mehr Frauen hatten Genitalulzera in der N9 Testgruppe bereits existierenden, Randomisierung Probleme hinweist.
  • Der Schwamm Dosierungsform könnte Sicherheitsprobleme aufwerfen, nicht mit anderen Dosierungsformen verbunden.

Dieser Kommentar hinzugefügt, dass die FDA berücksichtigen nicht die Ergebnisse und Schlussfolgerungen von zwei weiteren Studien, Roddy et al. (1998) (Ref. 8) und Richardson et al. (2001) (Ref. 9). Der Kommentar erklärt, dass diese Studien entweder eine Schlussfolgerung unterstützen gegenüber dem Van Damme et al. und Kreiss et al. Studien oder den Abschluss zu schwächen, dass häufige Verwendung von N9 vaginale Kontrazeptiva das Risiko einer HIV-Infektion von einem infizierten Partner erhöht. Der Kommentar Schluss gekommen, dass die Verbindung zwischen N9 verwenden und ein erhöhtes Risiko für eine HIV-Infektion ist Spekulation. Der Kommentar gebeten, dass die FDA die folgende vorgeschlagene Warn Sprache zu entfernen, die N9 Verwendung mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-Infektion verknüpft:

  • “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie einen neuen Sexualpartner, mehrere Sex-Partner haben oder ungeschützten Sex. Der häufige Einsatz (mehr als einmal pro Tag) dieses Produkts kann vaginale Reizung erhöhen, was das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partnern erhöhen. Fragen Sie einen Arzt oder anderen medizinischen Fachkraft für die beste Methode der Geburtenkontrolle.”
  • “Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass häufige Verwendung (mehr als einmal pro Tag) von Produkten Nonoxynol 9 enthalten, vaginale Reizung erhöhen kann, wodurch sich das Risiko erhöhen kann das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partner zu bekommen. Vaginale Reizung kann zu Symptomen wie Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag, oder Sie können nicht feststellen, überhaupt keine Symptome. Wenn Sie diese Produkte verwenden häufig und / oder haben einen neuen Sexualpartner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex, einen Arzt aufsuchen oder andere Gesundheitsberufe für die beste Geburtenkontrolle und Methoden, um sexuell übertragbare Krankheiten zu verhindern.”

Der Kommentar empfohlen, die folgende Sprache, die es behauptet, spiegelt genau die bekannte Wissenschaft und legt die Warnungen in einem relevanten Kontext:

  • “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie häufiger Sex (mehr als drei Mal pro Tag) haben. Der häufige Einsatz (mehr als drei Mal pro Tag) von Nonoxynol 9 kann vaginale Reizung erhöhen, was das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partnern erhöhen. Fragen Sie einen Arzt oder anderen medizinischen Fachkraft für die beste Methode der Geburtenkontrolle.”
  • “Studien einige Nonoxynol 9 Formulierungen über (dh Gel und Schwamm) in Hochrisikogruppen (zB Prostituierte) haben sehr vorläufige Sicherheitsbedenken geäußert, dass häufige Verwendung (mehr als drei Mal pro Tag) von Produkten Nonoxynol 9 enthalten, vaginale Reizung erhöhen kann, was erhöhen das Risiko für das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partner zu bekommen. Andere Studien haben kein solches Risiko für bestimmte Formulierungen (das heißt Nonoxynol 9 enthaltenden Film und Gel) in diesen Hochrisikogruppen gezeigt. Vaginale Reizung kann zu Symptomen wie Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag, oder Sie können nicht feststellen, überhaupt keine Symptome. Zwar gibt es keine klare Verbindung zwischen der häufigen Verwendung von Nonoxynol 9 und dem erhöhten Risiko einer HIV-Infektion oder einer anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partner ist, wenn Sie diese Produkte häufig verwenden, für die beste Geburtenkontrolle und Methoden, um einen Arzt oder anderen medizinischen Fach sehen zu verhindern sexuell übertragbare Krankheiten.”

Der zweite Kommentar erklärt, dass die Van Damme et al. Ergebnisse der Studie sind “Sondierungs” und dass die Studie ist “Verallgemeinerungs” ist ein Problem, weil die Probanden sehr Sexarbeiter und hatten, waren “untypisch” sexueller Aktivität. Dieser Kommentar behauptet, dass frühere Versuche von N9, in SexarbeiterInnen durchgeführt wird, haben widersprüchliche Ergebnisse, und zusammengenommen gezeigt, zeigen keine schädlichen oder eine schützende Wirkung. Der dritte Kommentar äußerte ähnliche Bedenken über die Van Damme Studie Verallgemeinerungs.

(Response) FDA glaubt, dass die vorgeschlagenen Warn Sprache, die eine Verbindung zwischen den häufigen Gebrauch von N9 vaginal contraceptive Arzneimittel und einem erhöhten Risiko von HIV bedeutet, von der wissenschaftlichen Literatur unterstützt wird. Wie in diesem Dokument an anderer Stelle, löschen wir den Begriff “häufig” von den Kennzeichnungsvorschriften dieses letzte Regel, weil wir glauben, dass, wenn eine Frau mit einem Risiko von HIV / AIDS ist, sollte sie nicht N9 Produkte, unabhängig von der Häufigkeit der Verwendung (siehe Abschnitt J.1 dieses Dokuments) werden. In der vorgeschlagenen Regelung, zitiert FDA viele Studien, die zeigten, dass der tägliche Gebrauch von N9 Produkte vaginale Reizung verursacht (dh entzündliche Veränderungen in den Epithelzellen der Vagina und Störung dieser Epithelzellen) und verursacht Störungen der Vaginalflora (68 FR 2254 bei 2254-2258). Einige Studien lassen vermuten, dass das Risiko dieser Nebenwirkungen kann durch häufige oder chronische Verwendung von N9 Produkte erhöht werden. Im Allgemeinen zitiert die verschiedenen Studien in der vorgeschlagenen Regel selten oder niederfrequenten Verwendung definiert als “verwenden einmal pro Tag oder weniger.” Es ergibt sich aus diesen Studien, die selten Gebrauch nicht in einer erhöhten Rate von epithelialen Störung führt. Daher FDA definiert häufige Verwendung in der vorgeschlagenen Regelung als “mehr als einmal pro Tag” und ist der Ansicht, dass die wissenschaftliche Literatur unterstützt die Aussage, dass häufige Verwendung (mehr als einmal pro Tag) vaginale Reizung erhöhen kann.

In der vorgeschlagenen Regelung diskutierten FDA Studien, die zeigten, dass häufige Verwendung von N9 Produkte erhöhte Störung des vaginalen Epithels verursacht, die das Risiko einer Übertragung des AIDS-Virus (HIV) erhöhen. Die Schwenk dieser Studien ist die Van Damme et al. Studie (bei 68 FR 2254 bei 2255 zitiert) (Ref. 6). Dies war eine randomisierte, placebo-kontrollierten klinischen Studie die Wirksamkeit eines vaginalen Gels, das N9 auf HIV-1-Übertragung in Sexarbeiterinnen in Afrika und Thailand, die alle mit einem hohen Risiko für HIV zu bewerten. Die Studie Gel (COL-1492) enthielt 52,5 mg N9 (andere Bestandteile eines bioadhäsiven Carbomer enthalten). Die Placebo-Gel unterschied sich von COL-1492, dass es nicht N9 enthalten und mehr Carbomer hatte. Bei der Einschreibung erhielten Frauen eine Versorgung von Studie Gel (N9 oder Placebo) und männliche Kondome bis zum nächsten Besuch zu verwenden. Frauen wurden gebeten, in die Klinik für eine Follow-up-Besuch jeden Monat zurückzukehren. Es gab keine Begrenzung für die Anzahl von Gel Dosen, die pro Tag verwendet werden könnten. Der primäre Endpunkt der Studie war Vorfall HIV-1-Infektion. Sekundäre Ziele enthalten, die Wirksamkeit dieser Arzneimittel in der Prävention von Chlamydieninfektion, Gonorrhoe, Trichomoniasis und Genitalgeschwüren Krankheit, und die Sicherheit und Verträglichkeit des Gels unter Situationen der langfristigen Einsatz. Die Behandlungsdauer betrug 48 Wochen.

Insgesamt 765 Frauen wurden in die Primäranalyse (376 in der N9-Gruppe und 389 in der Placebo-Gruppe) enthalten und 563 Frauen beendeten die 48-Wochen-Studie. Die Gesamtretentionsrate der Teilnehmer an der Studie lag bei 71 Prozent nach 24-wöchiger und 68 Prozent nach 48 Wochen, die um Preise durch die Studie Ermittler für ihre Probengröße (60 Prozent Retention pro Jahr) projiziert ähnlich ist.

Von den 765 Frauen, 59 in der N9-Gruppe und 45 in der Placebo-Gruppe eine Serokonversion von HIV-1 negativ auf HIV-1 positiv. Frauen, die ein N9 Vaginalgel verwendet wurden, hatten ein signifikant höheres Risiko, sich mit HIV-1, verglichen mit Frauen, infiziert zu werden, die Placebo-Gel (p = 0,047) verwendet wird. Die HIV-1-Inzidenz pro 100 Frauen-Jahre war Anfang Gedruckte Seite 71774 14.7 für die N9-Gruppe und 10,3 für die Placebo-Gruppe. Diese Schlussfolgerung hat sich nicht geändert, wenn statistische Anpassungen für Unterschiede in der Häufigkeit der vaginalen und analen Sex gemacht wurden nicht von Kondomen geschützt.

Um die Hypothese von dosisabhängige toxische Wirkung von N9 zu testen, teilten die Forscher die mittlere Gel Einsatz pro Arbeitstag in drei Kategorien, basiert auf tertiles. Die Forscher HIV-1-Inzidenz pro Behandlungsgruppe verglichen und für jede Gruppe von Gel. HIV-1-Inzidenz erhöht Gel Verwendung in der N9 Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit zunehmendem. In der N9-Gruppe stieg HIV-1-Inzidenz von 8,8 pro 100 Frauen-Jahre bei Frauen berichten mittlere Verwendung von 3,5 oder weniger Applikatoren pro Tag auf 30,6 bei Frauen eine höhere durchschnittliche tägliche Nutzung Berichterstattung (Hazard Ratio 3,5; 95% Konfidenzintervall (CI ) 2,1-5,8; plt; 0,0001). In der Placebo-Gruppe, in diesen Kategorien HIV-1-Inzidenz betrug 8,1 und 14,5 pro 100 Frauen-Jahre, bzw. (1,8; CI 1,0-3,3, p = 0,05). Es ist wichtig anzumerken, dass diese Analyse nur eine Dosis-Wirkungs zwischen der Menge an Gel pro Tag und das Risiko einer HIV-1-Infektion verwendet vorschlägt. Die Daten unterstützt nicht eine Schlussfolgerung, die weniger als 3,5 Anwendungen von N9 Verwendung pro Tag mit einer Inzidenz Risiko für eine HIV-1-Infektion ähnlich wie Placebo zugeordnet ist. Die Aufteilung der Daten durch andere Verfahren (z in Quartile) würde identifizieren andere Mengen an N9 pro Tag einen Zusammenhang zwischen der Menge Unterstützung verwendet und zunehmendes Risiko.

Die Studie untersuchte auch die Häufigkeit von N9 Verwendung und das Auftreten von Läsionen, die mit epithelialen Verletzung, und ob das Risiko einer HIV-Übertragung erhöht sich mit der Anzahl der Läsionen, die mit epithelialen Verletzung zu erhöhen. Sie fanden heraus, dass das Auftreten von Läsionen mit einem epithelialen Verletzung mit zunehmender Gel Verwendung stieg. Die Zunahme der Inzidenz von Läsionen mit einer epithelialen Verletzung wurde sowohl in der Placebo- und N9 Gruppen gesehen, aber es geschah am schnellsten in der N9-Gruppe.

FDA stellt fest, dass ein Kommentar Besorgnis über bestimmte Aspekte der Van Damme et al. Studie gelten wie folgt:

  • Es gab eine hohe Verlustrate zu followup Gesamt (Retentionsrate betrug 68 Prozent nach 48 Wochen). Allerdings wurde die Studie mit einer Annahme einer jährlichen Rückhalterate von 60 Prozent ausgelegt.
  • Es gab eine höhere Verlustrate in der N9-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu followup.
  • Die höchsten Raten von beiden Serokonversion und Retention wurden auf der größten Zentrum in der Studie (Durban) beobachtet. Dieses Zentrum berichtete auch die höchste Rate von Analsex.

Obwohl die Studie nicht einwandfrei war, war es eine große, gut gestaltet, randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studie. Sowohl die Behandlung und Placebo-Gruppen wurden in Bezug auf Basischarakteristika ausgeglichen. Selbst mit den erwähnten Einschränkungen, glauben wir, dass die Studie Hinweise darauf, dass N9 die Gefahr einer HIV-1-Infektion in einer Population erhöhen kann bereits mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion.

Der Kommentar äußerte auch Bedenken über die Kreiss et al. Studie (Ref. 7), die wir in der vorgeschlagenen Regelung zitiert (68 FR 2254 auf 2257). In dieser Studie negativ Sexarbeiter HIV in Nairobi, Kenia verwendet entweder eine vaginale Schwamm 1000 mg N9 oder ein Placebo enthalten. Frauen, die das N9 Schwamm hatte eine höhere Umwandlung von HIV-negativ zu HIV-positiv. Insgesamt 21 Frauen (43 Prozent) der N9-Gruppe und 19 Frauen (35 Prozent) der Placebo-Gruppe von HIV-negativ zu HIV-positiv umgewandelt. Wir erkennen die Mängel der Studie, wie im Kommentar zur Kenntnis genommen. Wir glauben jedoch, dass die vorzeitige Beendigung der Studie aus Sicherheitsgründen (das heißt, dass die Serokonversion Ergebnisse bei der Verhinderung von HIV-Serokonversion im Widerspruch zu der Hypothese von klinisch positiven Wirkungen von N9 geworden war) war ethisch angemessen, und schlägt vor, ein Ergebnis im Einklang mit den Ergebnissen der Van Damme et al. Studie.

Der Kommentar macht geltend, dass zwei andere Studien, Roddy et al. (Ref. 8) und Richardson et al. (Ref. 9), unterstützen einen Abschluss gegenüber dem Van Damme et al. und Kreiss et al. Studien oder den Abschluss zu schwächen, dass die Produkte von N9 Spermizid verwenden kann das Risiko einer HIV-Infektion von einem infizierten Partner zu erhöhen. Wir stimmen nicht zu. Die Roddy et al. Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob eine 70-mg N9 vaginal Film vorgesehen Schutz vor HIV, Tripper oder Chlamydien. Die Studienpopulation umfasste 1.170 HIV-negative Sexarbeiterinnen (575 in der Placebo-Gruppe, 595 in der N9-Gruppe) in Kamerun mit Wohnsitz, Afrika, die mindestens 4 Sexualpartner pro Monat gemittelt. Die Ergebnisse der Studie zeigten keinen Unterschied in der Rate der HIV-Übertragung in der N9-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe (48 vs. 46, jeweils), obwohl die Häufigkeit von Genitalläsionen etwas höher in der N9-Gruppe war. Die Ergebnisse aus dieser Studie, die zwar nicht mit den Daten von der Van Damme konsistent et al. Studie, bedeuten nicht, dass Van Damme et al. Ergebnisse der Studie. Roddy et al. die Gesamtzahl der sexuellen Handlungen berichtet für Placebo und N9 Benutzer aber nicht berichten die durchschnittliche Anzahl der sexuellen Handlungen pro Tag oder pro Woche. Es gab 595 Studienteilnehmer in der N9-Gruppe, die insgesamt 147.996 Koitusse aufgezeichnet. Die durchschnittliche Dauer der Studie Followup war 14 Monate. Sonne durchschnittlich bis 1 coital Akt alle 1,7 Tage. Die Teilnehmer der Studie haben möglicherweise nicht die N9 Film oft genug, um zu zeigen, einen Unterschied in der HIV-Risiko im Vergleich zu denen mit der Placebo-Produkt verwendet. Die Ergebnisse der Roddy et al. Studie nicht beeinträchtigen die Bedeutung des Sicherheitssignal in dem Van Damme et al beobachtet. Studie. Wir glauben, dass Bedenken über ein erhöhtes Risiko einer HIV-Übertragung mit häufigen N9 Verwendung für alle Erzeugnisse gelten würde N9 enthält, unabhängig von der Formulierung. Wir stimmen nicht mit dem Vorschlag der Bemerkung, dass die vorgeschlagenen Warnhinweise überarbeitet werden, um zu lesen “Andere Studien haben kein solches Risiko für bestimmte Formulierungen (das heißt N9 Film und Gel) in diesen Hochrisikogruppen gezeigt”.

Die Richardson et al. Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung eines 52,5 mg N9 Gel auf den Erwerb von sexuell übertragbaren Krankheiten bei HIV-negativen Sexarbeiter in Kenia zu bestimmen. In die Studie wurden eine relativ kleine Anzahl von Personen (insgesamt 278 Frauen, 139 in der N9-Gruppe und 139 in der Placebo-Gruppe) nur an einer Klinik Ort. Die Stichprobengröße und das geringe Ausmaß der Exposition möglicherweise nicht ausgereicht, um seltene Ereignisse zu erkennen. Die Autoren stellten fest, dass Frauen in der Richardson et al eingetragen sind. Studie kam aus einer anderen laufenden prospektiven Kohortenstudie in der gleichen Klinik Ort. Die Auswahl von Themen aus dieser Studienpopulation könnte Störfaktoren in ihrer Studie eingeführt haben. Es war relativ geringe Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs und der Exposition gegenüber den Testprodukten (Median der zweimal pro Woche). Die mittlere Einhaltung der Produkt Verwendung betrug 75 Prozent in der N9-Gruppe und 80 Prozent in der Placebo-Gruppe (Median Compliance betrug 78 Prozent, der Bereich von 0 bis 100 Prozent). Allerdings sind nur 32 Prozent der Frauen in der N9-Gruppe und 36 Prozent der Frauen in der Placebo-Gruppe waren 100 Prozent kompatibel. Es ist nicht klar, wie zuverlässig die Datenerhebungsmethoden waren. Die Studie nicht erwähnt, wenn Frauen ein Tagebuch Verwendung des Produkts und Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs gehalten, oder wenn diese Information wurde von der Studienpersonal während des Follow-up-Besuche gesammelt. Aus all diesen Gründen schließen wir, dass diese Studie nicht zuverlässig verwendet werden kann, um den Kommentar Behauptungen unterstützen.

Abschließend hat die FDA den ersten Kommentar Anforderung nicht akzeptieren, die vorgeschlagene Warn Sprache zu entfernen, die N9 Verwendung mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-Infektion verknüpft. FDA ist die Bereitstellung von Informationen darüber, ob es sicher ist, für die Verbraucher diese Produkte zu verwenden, basierte Start-Gedruckte Seite 71775 auf ihr Risiko für HIV und sexuell übertragbare Krankheiten. Auf der Grundlage der verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse haben wir festgestellt, dass Frauen, dass die Verwendung von N9 empfohlen werden kann vaginale Reizung verursachen und dass die Verwendung von N9 hat mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-Übertragung bei Frauen mit hohem Risiko für eine HIV / AIDS in Verbindung gebracht worden. Die Verwendung von N9 kann gereizt und entzündet Genitalgewebe führen und kann eine Person das Risiko einer HIV / AIDS zu erhöhen, wenn sie Sex mit einem HIV-infizierten Partner haben. Wir sind jedoch der Überarbeitung der vorgeschlagenen Warnhinweise deutlicher die Botschaft vermitteln, dass N9 Spermizide vaginale Reizung verursachen, wodurch das Risiko erhöhen kann HIV von einem infizierten Partner zu bekommen, und nicht von den Frauen mit einem hohen Risiko für HIV / AIDS verwendet werden soll. Die Warnungen in § 201,325 (b) (2) und (b) (3) der vorgeschlagenen Regelung angegeben:

Dieses Produkt schützt nicht vor HIV / AIDS oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten

Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie

  • ein neues Sex-Partner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex. Der häufige Einsatz (mehr als einmal pro Tag) dieses Produkts kann vaginale Reizung erhöhen, was das Risiko einer Ansteckung mit dem AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partnern erhöhen. Fragen Sie einen Arzt oder anderen medizinischen Fachkraft für die beste Methode der Geburtenkontrolle.

Die überarbeiteten Warnungen in dieser letzten Regel erscheinen unter den Überschriften “Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Alarm,” “Verwende nicht,” und “Beim Benutzen dieses Produktes” und Staat:

Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Alarm: Dieses Produkt schützt nicht vor HIV / AIDS oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und kann das Risiko einer HIV von einem infizierten Partner zu erhöhen.

Verwende nicht wenn Sie oder Ihr Partner Sex hat HIV / AIDS. Wenn Sie nicht wissen, ob Sie oder Ihr Sex-Partner infiziert ist, wählen Sie eine andere Form der Geburtenkontrolle.

Beim Benutzen dieses Produktes Sie können vaginale Reizung (Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag) erhalten.

Wir revidieren auch die zusätzliche Kennzeichnung Informationen in vorgeschlagen § 201,325 (c) (1) (redesignated als § 201,325 (d) (1) in dieser letzten Regel), um genauer die wissenschaftliche Literatur zu reflektieren und die Botschaft zu vermitteln, dass N9 Spermizide sollte nicht von Frauen mit einem Risiko für HIV verwendet werden. (. Rektale Verwendung von N9 wird später in Abschnitt II.H diskutiert, 12 dieses Dokuments Kommentar) Die überarbeitete zusätzliche Kennzeichnungsangaben heißt es:

  • “Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass Produkte, die Spermizid Nonoxynol 9 enthält, kann die Vagina und Rektum reizen. Manchmal hat diese Reizung keine Symptome. Diese Reizung kann das Risiko von HIV / AIDS von einem infizierten Partner zu erhöhen.”

3. Ist der FDA vorgeschriebenen Actual Verursachung Beweisen Sie die Warnungen zu rechtfertigen?

(Anmerkung 4) Ein Kommentar erklärt, dass die vorgeschlagene Kennzeichnung einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von N9 impliziert und ein erhöhtes Risiko für eine HIV-Infektion, die nicht ausreichend von der wissenschaftlichen Literatur unterstützt wird. Der Kommentar behauptet, dass die Verbindung zwischen N9 Verwendung und ein erhöhtes Risiko einer HIV-Übertragung ist “reine Spekulation” dass nicht durch eine umfassende Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur vorgeschlagen. Als Reaktion Aussage der FDA, dass wir nicht zeigen müssen angegeben Kommentar tatsächlichen Verursachung die vorgeschlagene Warnung zu beauftragen, dass sie einen geringeren Standard bestreitet, es sei denn FDA eine öffentliche Schaden verhindern wird, zeigen kann. Der Kommentar vorgeschlagen, dass es keine öffentliche Schaden zu verhindern, so tatsächlichen Verursachung gezeigt werden müssen. Der Kommentar behauptet ferner, dass der Nachweis dieser Warnung erfordern ausreichend sein muss, um eine Bestimmung zu vermeiden, dass die Anforderung Warnung Sprache ist willkürlich und kapriziös unter 5 U.S.C. 706. und schlug vor, dass die FDA ein solcher Nachweis nicht erbracht hat.

(Response) FDA nicht einverstanden mit dem Kommentar. Auf der Basis einer Überprüfung der verfügbaren Daten, glaubt FDA die bekannte wissenschaftliche Beweise für ihre vorgeschlagene Warnungen unterstützt (Abschnitt II.B.2, kommentieren 3 dieses Dokuments). Darüber hinaus hat die FDA kein kausaler Zusammenhang müssen auf jeden Fall zu beauftragen, neue Warnungen festgelegt werden. Um den Schutz der öffentlichen Gesundheit, FDA hat festgestellt, dass die Warnungen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass diese OTC-Arzneimittel weiterhin für ihre angegebenen Indikationen unter normalen Einsatzbedingungen sicher und wirksam zu sein, wie diese Begriffe in der Federal Food, Drug and Cosmetic Act definiert sind, (Der Akt). Die Warnungen reflektieren FDA Schlussfolgerung, dass es hinreichende Beweise für einen ursächlichen Zusammenhang zwischen einer klinisch signifikanten Gefahr und das Medikament.

Die Gerichte haben die FDA-Behörde bestätigte Vorschriften zu erteilen, um dem Etikett angegebenen Warnungen und andere bejahend Angaben (siehe z.B. Cosmetic, Toiletry and Fragrance Ass’n v. Schmidt. 409 F. Supp. 57 (D. D. C. 1976), aff’d ohne opn. Vic. Nr 75-1715 (D. C. Cir. 19. August 1977), auch in Abwesenheit eines bewährten Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen der Produktverwendung und Schaden (siehe Council for Responsible Nutrition v. Goyan. Civ. Nein. 80-1124 (D. D. C. 1. August 1980) (siehe auch Abschnitt III.B dieses Dokuments). Die Verpflichtung, die in dieser letzten Regel enthalten Warnungen verstößt nicht gegen das Verwaltungsverfahrensgesetz Verbot gegen willkürliche und kapriziöse Verhalten, weil die FDA-Aktion sinnvoll ist auf der Grundlage der Hinlänglichkeit der Grundlage der verfügbaren Daten und der Notwendigkeit, die öffentliche Gesundheit zu schützen.

C. Frauen sollten einen Arzt fragen Vor der Verwendung N9 Produkte?

(Anmerkung 5) Einige Bemerkungen nicht einverstanden war mit der FDA vorgeschlagenen Warnung Sprache, die Frauen rät, einen Arzt zu fragen, bevor N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel zu verwenden, wenn sie ein neues Sex-Partner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex haben. Die Kommentare Zweifel an der Notwendigkeit, dass Frauen Ärzte über die Rolle der N9 in der Schwangerschaft oder STD-Präventionsstrategien zu beraten. Ein Kommentar zu bezweifeln, dass der durchschnittliche Arzt genug spezielles Know-how oder Einblick über die Rolle für N9 in einer geplanten sexuellen Begegnung mit einem neuen Partner bieten könnte, die Unannehmlichkeiten, Beschwerden oder Kosten für die Einbeziehung der Gesundheitsberufe zu kompensieren. Mehrere Kommentare gab an, dass es war unklar, was eine Frau tun sollte, bevor sie einen Arzt zu konsultieren, in der Lage ist (zum Beispiel Sex zu vermeiden, verwenden alternative Methoden). Einige Kommentare behauptet, dass Frauen genügend Informationen in der Kennzeichnung gegeben werden sollte, sie zu befähigen, direkt zu handeln, ohne eine medizinische Fachkraft Vermittler. Diese Kommentare empfohlen ersetzen “Fragen Sie einen Arzt vor der Verwendung” mit expliziten Aussagen wie “Frauen, die mit einem Risiko von HIV sein kann, und die planen, das Produkt zu verwenden, als einmal pro Tag eine andere Form der Geburtenkontrolle in Betracht ziehen sollten” oder “Wenn Sie diese Produkte häufiger als einmal pro Tag verwenden und / oder haben einen neuen Sexualpartner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex sollten Sie eine andere Form der Geburtenkontrolle betrachten”. Die Kommentare schlug vor, dass das Hinzufügen einer Klarstellung für Frauen mit geringem Risiko und einer Aussage, die für diese Informationen an Verbraucher haben einen Arzt konsultieren die Verwendung von Latex-Kondomen ist vorzuziehen, verstärkt.

(Response) FDA stimmt mit den Kommentaren, die die Notwendigkeit in Frage gestellt für Frauen mit einem Arzt zu konsultieren, um zu haben, bevor N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel zu verwenden, wenn sie ein neues Sex-Partner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex haben. Wir versuchen, die Verbraucher mit den entsprechenden Informationen auf dem OTC-Arzneimittel Produktetikett zu schaffen, um fundierte Entscheidungen über die Verwendung dieser Produkte zu machen. Wir glauben, dass durch die Überarbeitung der Warnung Sprache unter “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie” und platzieren es unter den Überschriften “Verwende nicht” und “Beim Benutzen dieses Produktes, ” Verbraucher werden ohne Rücksprache mit einem Arzt entsprechende Entscheidungen zu treffen können. Wir betrachten diese Informationen besonders wichtig für die Start-Gedruckte Seite 71.776 Frauen, die nicht sehen, einen Arzt regelmäßig, wer einen Arzt konsultieren nicht aufgrund der Kosten, oder wer kann nicht einen Termin oder Absprache mit einem Arzt in einer angemessenen Art und Weise zu bekommen. Daher ist, wie in Abschnitt II.B.2 diskutiert, kommentieren 3 dieses Dokuments, revidieren wir die Warnungen unter “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie” und legte sie unter die Unterpositionen “Verwende nicht” und “Beim Benutzen dieses Produktes.”

Wir revidieren auch die zusätzliche Kennzeichnungsinformationen vorgeschlagen § 201,325 (c) Weitere Informationen über die Verwendung und Sicherheit von N9 zu schließen, so dass Frauen nicht einen Arzt vor Gebrauch konsultieren. Wir wollen nicht die Verbraucher davon abhalten, mit Ärzten oder anderen Gesundheitsdienstleister jederzeit über wichtige Fragen der Gesundheit wie Geburtenkontrolle und STD-Prävention zu sprechen. Deshalb werden wir auch eine Erklärung, in der zusätzlichen Kennzeichnung Informationen, die Frauen einen Arzt oder anderen medizinischen Fachkraft um Rat fragen sollten, wenn sie wählen. Die überarbeiteten zusätzliche Kennzeichnung Aussagen sind in den Abschnitten diskutiert II.B.2, Kommentar 3; II.F.1, kommentieren 8; II.F.2, Kommentar 9; II.F.3, Kommentar 10; II.G, Kommentar 11; und II.J.2, Kommentar 15 dieses Dokuments.

D. Wo werden die Warnungen in der Etikettierung?

(Anmerkung 6) Mehrere Kommentare befasste sich mit der Platzierung der vorgeschlagenen Warnhinweise auf dem OTC-Paket. Die Kommentare gebeten, dass die FDA prominente Platzierung der vorgeschlagenen Warnhinweise erfordern sowohl auf dem Umkarton und Packungsbeilage für die Verbraucher warnen, am effektivsten. Ein Kommentar zu empfehlen die Verwendung großer und fetter Schrift, um die Aufmerksamkeit des Verbrauchers auf sich ziehen und das Lesen des Packungsbeilage zu fördern.

(Response) FDA verlangt, dass die Warnhinweise in Abschnitt II.B.2 diskutiert, kommentieren 3 dieses Dokuments (unter den Überschriften “Verwende nicht” und “Beim Benutzen dieses Produktes”die Warnhinweise in Abschnitt), II.H. Kommentar 12 dieses Dokuments (“Nur für den vaginalen Gebrauch” und “Nicht für die rektale (anal) Verwendung”) Und der Warnhinweis unter der Überschrift “Stoppen Sie Gebrauch und fragen Sie einen Arzt, wenn” (unter § 201,325 (b) (4) in der vorgeschlagenen Regelung (68 FR 2254 auf 2262)), auf der Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket oder auf der unmittelbaren Behälteretikett erscheinen, wenn kein Außenbehälter oder Wrapper ist, in der Drogen Facts Kennzeichnungsformat in Übereinstimmung mit § 201.66 (c) (7). Wir haben vorgeschlagen, auch zusätzliche Kennzeichnungsangaben in § 201,325 (c), die entweder auf der Außenbehälter oder Wrapper des Kleinpaket, unter die platziert werden konnten “Andere Informationen” Abschnitt der Drug Facts Kennzeichnung in Übereinstimmung mit § 201.66 (c) (7) oder in einer Packungsbeilage. In dieser letzten Regel die revidierte die Verwendung von Kondomen Aussage, “wenn sie richtig jedes Mal, wenn Sie Sex haben verwendet, Latex-Kondomen stark reduzieren, aber nicht beseitigen das Risiko der Fang oder Verbreitung von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht.” muss in der Drug Facts Kennzeichnung unter der Überschrift befinden “Andere Informationen” auf dem Außenbehälter oder Wrapper des Kleinpaket. Der Rest der zusätzliche Kennzeichnungsangaben jetzt befindet sich in § 201,325 (d) dieser letzten Regel können sich auf der Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket, unter der liegen “Andere Informationen” Abschnitt der Drug Facts Kennzeichnung gemäß § 201.66 (c) (7) oder in einer Packungsbeilage. In den Fällen, in denen der Hersteller wählt eine Packungsbeilage für die zusätzliche Informationen zu liefern erforderlich § 201,325 (d) dieser letzten Regel empfiehlt FDA, dass eine fett gedruckte Anweisung wie “bevor Sie dieses Produkt mit dem beiliegenden Packungsbeilage für vollständige Anweisungen und Informationen lesen” enthalten sein, auf dem Außenbehälter oder Wrapper-Kennzeichnung die Verbraucher zu warnen, und das Lesen des Packungsbeilage zu fördern.

E. Wo wird die Verwendung von Kondomen Statement in der Etikettierung?

(Anmerkung 7) Mehrere Kommentare beantragt, dass die vorgeschlagene Kondom Nachricht, “Die korrekte Verwendung eines Latex-Kondom mit jedem Geschlechtsakt wird dazu beitragen, das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten von infizierten Partner reduzieren,” sollte direkt auf die STD Warnung auf dem Außenbehälter oder Wrapper sowie erscheinen in einer Packungsbeilage folgen, so dass die Verbraucher sofort empfohlen, dass STD / HIV-Schutz verfügbar OTC ist.

(Response) FDA stimmt mit den Kommentaren, dass Informationen über HIV / STD-Schutz (das heißt die Verwendung von Kondomen) ist eine wichtige Information und nun verlangt, dass es auf dem Außenbehälter oder Wrapper in unmittelbarer Nähe zum STD Alarm und andere relevante Warnungen befinden. Da die Informationen nicht eine Warnung ist, erscheint die Aussage in der Drug Facts Kennzeichnung, unter der Überschrift “Andere Informationen.” Darüber hinaus revidieren wir die Verwendung von Kondomen Rechnung (Abschnitt II.F sehen, kommentieren 8 in diesem Dokument).

F. Was waren die Kommentare zu Kondome, Sexual Schmiermittel und Barrieremethoden?

1. Wählen Sie Warnungen Nehmen, um Kondome und Sexuelle Schmierstoffe?

(Anmerkung 8) einige Kommentare in Frage gestellt, ob der FDA vorgeschlagenen Warnhinweise für die Kennzeichnung von Kondomen gelten mit N9 geschmiert. Mehrere Stellungnahmen wird darauf hingewiesen, dass Frauen Kondome und sexuelle Schmiermittel enthält N9 mit einem Risiko haben können ähnlich wie jene Frauen vaginale Verhütungsmittel und so beide Gruppen müssen die gleichen Warnungen verwenden. Einige dieser Kommentare angegeben, dass die FDA sollte Warnung Sprache ähnlich wie die vorgeschlagenen Warnhinweise für die vaginale Verhütungsmittel Produkte für Kondome und sexuelle Schmiermittel enthält, N9, wegen des erheblichen öffentlichen Gesundheitsrisiko durch N9 haltige Produkte vorschlagen, wenn rektal verwendet.

(Response) Diese letzte Regel, die Warnungen für alle OTC vaginalen Verhütungsmittel / Spermizide N9 enthält, gilt für Arzneimittel. Es gilt nicht für Kondome mit N9 geschmiert, die als Medizinprodukte in erster Linie geregelt sind (keine Drogen). Durch rulemaking wurden als Klasse II Medizinprodukte eingestuft spermicidal Kondome (21 CFR 884,5310) und als solches Center FDA für Geräte und Radiological Health (CDRH) hat die primäre Zuständigkeit für ihre Regulierung.

Obwohl diese letzte Regel zu Kondomen gilt nicht mit N9 geschmiert, hat es die Information der Verbraucher über Kondome als eine Methode zur Verringerung der das Risiko einer Ansteckung mit dem AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten enthalten verwenden. Im 16. Januar 2003 vorgeschlagen Regel diskutiert FDA die öffentliche Gesundheit Nutzen solcher Informationen und schlägt folgende Verwendung von Kondomen Erklärung für Spermizide enthält N9: “Die korrekte Verwendung eines Latex-Kondom mit jedem Geschlechtsakt wird dazu beitragen, das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten von infizierten Partner reduzieren” (Siehe 68 FR 2254 bei 2258-2259 und 2262). Anschließend hat die FDA die Kennzeichnung von Kondomen (mit und ohne N9) und gab einen überarbeiteten Entwurf der Leitlinien (Ref. 10) auf Kondom-Kennzeichnung. Daher überarbeitet FDA die Erklärung vorgeschlagene Verwendung von Kondomen mit der Aussage, konsequent zu sein in dieser neuen Leitlinien empfohlen. Das neue überarbeitete die Verwendung von Kondomen Rechnung (in § 201,325 (c) in dieser letzten Regel) lautet: “[Kugel], wenn sie richtig jedes Mal, wenn Sie Sex haben verwendet, Latex-Kondomen stark zu reduzieren, aber das Risiko der Fang oder Verbreitung von HIV nicht beseitigen, das Virus, das AIDS verursacht.” Starten Gedruckte Seite 71777

Vaginal Moisturizer und vaginale sexuelle Schmierstoffe werden derzeit unter dem OTC-Arzneimittel Überprüfung Regulierungsprozess bewertet. FDA erteilt eine Aufforderung zur Daten Mitteilung zum 31. Dezember 2003 (68 FR 75585), Anfordern Sicherheit und Wirksamkeit Daten zu verschiedenen Produkten, einschließlich vaginalen Feuchtigkeitscremes und vaginalen Schmierstoffe. FDA wird ihre Ergebnisse in einer der nächsten Ausgaben der veröffentlichen Federal Register .

2. Sind Kondome geschmierte N9 sicher?

(Anmerkung 9) angegeben Einige Bemerkungen, dass die Kennzeichnung Produkte, die N9 mit einer Warnung, dass die Nutzung der Übertragung von HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten verursachen können sexuell aktive Menschen fördert die Frage, ob oder nicht ein Kondom zu benutzen überhaupt. Ein Kommentar äußerte sich besorgt, dass die FDA vorgeschlagenen Warnungen nach dem Lesen, würden die Verbraucher erkennen, dass Kondome mit N9 geschmiert waren nicht sicher und würde nichts verwenden, anstatt ein Kondom benutzen enthält N9. Daher erklärte einige Kommentare, dass die Kennzeichnung die Verbraucher daran erinnern sollte, dass N9 noch bei der Verringerung der ungewollten Schwangerschaften wirksam ist, und dass wir die Verwendung von spermicidal Kondomen zu unterstützen fortzusetzen. Einer der Kommentare festgestellt, dass N9 bieten Kondome mit wichtigen Verbraucher und der öffentlichen Gesundheitsleistungen, weil N9 in Kondomen soll ein zweites Mittel zur Schwangerschaftsverhütung zu liefern, wenn das Kondom falsch oder Brüche verwendet wird.

Kommentare waren nicht unterstützt N9 Kondomen. Ein Kommentar gebeten, dass die FDA Maßnahmen ergreifen, um die Gesundheitsrisiken durch N9 als Zusatz zu Kondomen und sexuelle Schmiermittel zu adressieren, indem sie aus dem Markt zurückziehen. Dieser Kommentar angegeben, dass N9 nicht notwendig für die Funktion von Gleitmitteln ist und im Fall von Präservativen, N9 nicht notwendig, als Additiv oder Schmiermittel zu ihrer Funktion als physikalische Barriere gegen Schwangerschaft und Krankheit ist. Mehrere Kommentare festgestellt, dass die korrekte und konsequente Verwendung von Kondomen einen ausgezeichneten Schutz vor Schwangerschaft und HIV bietet auch ohne den Zusatz von N9. Ein Kommentar festgestellt, dass seit N9 geschmiert Kondome und sexuelle Schmiermittel enthält N9 bieten keinen nachgewiesenen Nutzen für jede Benutzergruppe und stellen erhebliche Risiken für einige Nutzer, sollte das Risiko beseitigt werden, anstatt sich auf eine “Beschriftung” Lösung. Ein Kommentar vorgeschlagen, die vorgeschlagene Kondom Aussage revidieren zu lesen “Die korrekte Verwendung eines (trocken) Latex-Kondom, (oder einem Silikon geschmiert Latex-Kondom, aber nicht ein Kondom mit N9 geschmiert) mit jeder vaginalen Geschlechtsaktes wird dazu beitragen, das Risiko einer Übertragung des AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten zu reduzieren.”

(Response) Wie in Abschnitt II.F.1 diskutiert, Kommentar 8 dieses Dokuments, das rulemaking gilt nicht für Kondome, die N9 enthalten. Sie räumt jedoch ein, sorgen für Informationen zur Kennzeichnung hinzugefügt werden, die Verbraucher zu informieren über Kondome als eine Methode zur Verringerung der das Risiko einer Ansteckung mit dem AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten verwendet wird. In Abschnitt II.F.1, Kommentar 8 dieses Dokuments diskutiert FDA eine Erklärung die Verwendung von Kondomen die Verwendung von Kondomen als Mittel zur Förderung, um das Risiko einer Ansteckung mit dem AIDS-Virus (HIV) und andere sexuell übertragbare Krankheiten zu reduzieren, wie vorgeschlagen die vorgeschlagene Regelung. In der überarbeiteten Entwurf der Leitlinien auf Kondom-Kennzeichnung (Ref. 10) zuvor diskutiert, empfahl die FDA die zusätzliche Warnung “wenn Sie oder Ihr Partner hat HIV / AIDS, oder Sie nicht wissen, wenn Sie oder Ihr Partner infiziert ist, sollten Sie ein Latex-Kondom ohne N-9 wählen”. Da FDA wünscht konsistente Informationen für die Verbraucher zu liefern Produkte in Bezug auf die N9 enthalten sind, einschließlich wir eine neue Kennzeichnung Aussage in § 201,325 (d) (3) für die vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel N9 enthalten, wie folgt zu lesen: “[Kugel] ein Latex-Kondom ohne 9 nonoxynol verwenden, wenn Sie oder Ihr Sexualpartner hat HIV / AIDS, mehrere Sex-Partner oder andere HIV-Risikofaktoren.”

3. Wie bewerbe Warnungen N9 Produkte Verwendet mit Barriere-Methoden?

(10) Kommentar Es wurden einige Kommentare mit, wie der FDA vorgeschlagenen Warnhinweise gelten für die Verbraucher ein N9 spermicide Produkt mit Barrieremethoden verwenden. Die Kommentare darauf hingewiesen, dass die FDA vorgeschlagen Warnung Sprache für die vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel enthält N9 allein spermicide Verwendung gilt, und nicht auf die gleichzeitige Verwendung von N9 mit weiblichen Barrieremethoden. Die Kommentare angegeben Bedenken darüber, wie Verbraucher, die N9 Produkte mit weiblichen Barrieremethoden (wie Membranen und Portiokappen) verwenden vorgeschlagen Warnung Sprache der FDA ihre Verwendung gelten würde. Mehrere Kommentare angegeben, dass die Verbraucher derzeit (zum Beispiel in der Produktkennzeichnung oder von Ärzten) wird empfohlen, Spermizid verwenden, um mit Membranen und Portiokappen empfängnisverhütende Wirksamkeit zu verbessern und mehr spermicide einzufügen (ohne Entfernung der Membran oder Gebärmutterhalskappe), wenn Wiederholungsverkehr auftritt. Die Kommentare festgestellt, dass der FDA vorgeschlagenen Kennzeichnung nicht klar, Beratung für Frauen bereitstellt (insbesondere bei niedrigen Risiko für HIV), die diese Barriere-Methoden verwenden. Diese Kommentare behaupten, dass es nicht genügend Daten über die Wirksamkeit von Membranen oder Kappen ohne zusätzliche spermicide ist Aufgabe des spermicide zu empfehlen. Einige Bemerkungen erklärte auch, dass die FDA vorgeschlagen Warnung Sprachförderung und die Verwendung von weiblichen Barrieremethoden abhalten können, die zusätzliche spermicide erfordern. Eine dieser Bemerkungen erklärte, dass ein aktueller Bericht von der CDC (Ref. 2) schätzt, dass N9 verwendet zusammen mit Membranen verhindert 460.000 Schwangerschaften pro Jahr. Der Kommentar erklärt, dass die vorgeschlagene Warn Sprache durch die Erhöhung ungewollten Schwangerschaften und sogar sexuell übertragbare Krankheiten bei Frauen, die eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit von Frauen haben würde, der zervikalen Barrieren und N9 sonst sicher verwenden würde, aber überhaupt zu einer weniger effektiven Methode oder gar keine Methode wechseln könnten. Ein weiterer Kommentar erklärt, dass Ärzte mit niedrigem Risiko Kunden können raten, nicht N9 zu verwenden als Ergänzung zur Membran Verwendung, die in mehr ungewollten Schwangerschaften führen kann. Ein Kommentar vorgeschlagen, dass die FDA beraten die Verbraucher bei der Kennzeichnung, dass die Studien, die mit der Verwendung von N9 verbundenen Risiken gefunden haben, nicht die Produkte mit einer Membran oder Gebärmutterhalskappe studieren.

(Response) Derzeit FDA zugelassen Gebrauchsanweisung für Portiokappen (Ref. 11) und Membranen (21 CFR 884,5350) die Verwendung eines Spermizid mit diesen Geräten angeben. FDA glaubt, dass Frauen Portiokappen oder Membranen mit N9 Produkte ausgesetzt sind, die gleichen Risiken wie Frauen, die verwenden N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel allein wegen der Art des Risikos verwendet wird. Die Warnung und andere Kennzeichnungsinformationen Aussagen, die durch diese letzte Regel erforderlich sind, werden die Frauen informieren, wie am besten N9 spermicidal Gelees zu verwenden und Cremes mit Barriere Verhütungsmethoden.

FDA stimmt mit den Kommentaren, die Frauen mit geringem Risiko für HIV sollte sicher der Lage sein, Barrieremethoden zusammen mit N9 Produkte verwenden und nicht darauf hingewiesen werden sollte, von einem Barriere-Verhütungsmethode zu ändern. Es sind über die Jahre der zervikalen caps mehrere Studien und Membranen N9 verwendet, die eine minimale Reizung der Vagina mucosa und zervikale gezeigt haben (Ref. 12, 13 und 14). Es ist wichtig zu beachten, dass diese waren Kontrazeptivum Studien bei Frauen in stabilen, monogamen Beziehungen und dass typische Themen die Geräte nicht mehrmals täglich genutzt haben. In Abschnitt II.G, Kommentar 11 dieses Dokuments, diskutieren wir die Kennzeichnung Revisionen, die Frauen mit geringem Risiko für HIV raten, dass N9 Produkte zur Empfängnisverhütung für sie sicher zu sein, fortzusetzen. Dementsprechend wird auch die FDA auch Barrieremethode und Kondom Nutzer mit geringem Risiko für HIV in diesen Aussagen. Starten Gedruckte Seite 71778

G. Ist N9 Safe für Frauen bei geringem Risiko für HIV / AIDS und sexuell übertragbare Krankheiten?

(Anmerkung 11) Eine Reihe von Kommentaren festgestellt, dass Frauen mit geringem Risiko für HIV und sexuell übertragbare Krankheiten sollten N9 Spermizide als Verhütungs Option weiterverwenden. Ein Kommentar erklärt, dass einige Frauen, die verwenden N9 enthält vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel zur Geburtenkontrolle Gesicht kann eine andere (untere) STD Risikoprofil als die Frauen in den klinischen Studien untersucht, die für eine HIV-Infektion zu einem höheren Risiko waren. Der Kommentar erklärt, dass die vorgeschlagenen Warnungen könnten durch eine Erhöhung ungewollte Schwangerschaft und sexuell übertragbare Krankheiten bei Frauen eine schädliche Netto-Effekt auf die Gesundheit von Frauen ausüben, die sonst N9 Produkte sicher verwenden würden, könnten aber auf weniger effektive Methoden oder gar keine Methode wechseln überhaupt wegen der Warnungen. Der Kommentar darauf gedrängt, dass die Daten brauchen, um richtig zu Frauen mit geringerem Risiko für HIV, die jetzt verwenden N9 Produkte Extrapolation auf eine Schwangerschaft erfolgreich verhindern. Ein weiterer Kommentar erklärt, dass bis FDA zusätzliche Daten über die Sicherheit von N9 in geringem Risiko Einstellungen hat, Frauen zur Zeit als N9 Spermizide für Geburtenkontrolle enthalten, sollten dies auch weiterhin tun. Ebenso hat einige Kommentare, dass Frauen mit einem hohen Risiko für eine HIV-Infektion nicht N9 Produkte zur Empfängnisverhütung verwenden sollten, sondern dass diese Produkte sollten eine empfängnisverhütende Option für Frauen mit geringem Risiko bleiben. Diese Kommentare festgestellt, dass, wenn eine Frau nicht mit einem hohen Risiko für HIV ist (weil sie in einer für beide Seiten monogamen Beziehung mit einem HIV-negativen Partner ist), dann wird der N9-Produkte verwenden stellt weniger eine Gefahr für die Sicherheit. So behaupteten die Kommentare, dass Frauen mit geringem Risiko für HIV sicher N9 Produkte mehrmals an einem Tag benutzen konnten.

Ein Kommentar erklärt, dass die FDA die Warnung Sprache qualifizieren sollten in Bezug auf “häufige Verwendung” für Frauen, die ohne oder mit geringem Risiko für HIV sind. Der Kommentar vorgeschlagen, dass die FDA die folgenden Qualifikations Aussagen zur Kennzeichnung hinzu: “Frauen mit geringem Risiko von HIV (das heißt solche, in einer sich gegenseitig monogamen Beziehung mit einem negativen Partner HIV) kann sicher Nonoxynol 9 (mit oder ohne Membran) auf mehreren Gelegenheiten Verkehr in einem einzigen Tag. Häufige Verwendung von Nonoxynol 9 ist nur problematisch für zu HIV und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten ausgesetzt Frauen.” Ein ähnlicher Kommentar erklärt, dass die FDA müssen die Warnungen sorgfältig Wort Verbrauchern die Möglichkeit zu geben, um genau die Risiken, die mit dem Produktnutzung verbundene Dienstleistungen zu bewerten.

(Response) FDA stimmt zu, dass viele Frauen, die N9 vaginale Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel verwenden enthält N9 haben niedrigere STD und HIV Risikoprofile als die Frauen in einigen der klinischen Studien in der vorgeschlagenen Regelung diskutiert studierte (68 FR 2254) (zB Van Damme et al. Studie). Wir sind uns einig, dass häufige Verwendung von N9 Produkte kein Risiko einer HIV-Übertragung für eine HIV-negativen Frau stellt, die mit einem HIV-negativen Partner in einer sich gegenseitig monogamen Beziehung. Wir glauben, dass eine Frau in einer solchen Beziehung nicht schaden, andere als zu verursachen vaginale Reizung oder epitheliale Läsionen, von den häufigen Gebrauch von N9 leiden würde. Dementsprechend revidieren wir die zusätzliche Kennzeichnungsangaben vorgeschlagen § 201,325 (c) (1) (redesignated als § 201,325 (d) (2) in dieser letzten Regel) eine neue Erklärung der Beratung Frauen an, dass sie auch weiterhin N9 vaginale Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel zu verwenden, wenn sie nur ein geringes Risiko für HIV sind. Die Erklärung lautet: “[Kugel] Sie Nonoxynol 9 für Geburtenkontrolle mit oder ohne Diaphragma oder Kondom verwenden können, wenn Sie Sex haben mit nur einem Partner, der nicht mit HIV infiziert ist und die keine anderen Sexualpartner oder HIV Risikofaktoren hat.”

H. Ist N9 Safe für rektalen Gebrauch?

(Anmerkung 12) Zehn Kommentare gedrängt FDA eine Warnung vor der rektalen Anwendung von vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel enthält N9 zu verlangen. Dies liegt daran, N9 schwere Schäden an der rektalen Epithels verursacht, die das Risiko einer HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten erhöhen. Die Kommentare festgestellt, dass, obwohl die Produkte für die vaginale Kontrazeptiva entwickelt werden, werden sie für die Schmierung und (fälschlicherweise) zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beim Analverkehr routinemäßig eingesetzt. Die Kommentare festgestellt, dass diese Produkte rektal nicht nur von den männlichen homosexuellen Bevölkerung verwendet werden, sondern auch von heterosexuellen Paaren, die sowohl in der vaginalen und analen Geschlechtsverkehr engagieren. Zwei Anmerkungen zitierten Umfrage-Studien (Refs. 15 und 16) zeigt, dass die Routine Verwendung dieser Produkte innerhalb der homosexuellen männlichen Bevölkerung weiterhin aufgrund der vorherrschenden falschen Eindruck, dass N9 schützt vor Infektionen durch sexuell übertragbare Krankheitserreger. Gross et al. (Ref. 15) befragten 3093 Homosexuell Männer aus sechs US-Städten, die während der letzten 6 Monate Analverkehr berichtet haben. Von den 2.953 Männer in der Studie, die Schmiermittel beim Analverkehr verwendet, 41 Prozent suchte aktiv N9 haltige Produkte. In einer anderen Umfrage-Studie in San Francisco und Oakland 2001 von Mansergh et al durchgeführt. (Ref. 16), 41 Prozent (79) von 193 Männern, die während des vergangenen Jahres Anal-Sex mit Männern hatte verwendet, um ein N9 Produkt ohne Kondom. Die Männer erklärten, dass sie glaubten, dass N9 einen gewissen Schutz gegen eine HIV-Übertragung zur Verfügung gestellt. Der Kommentar betont, dass diese Daten gesammelt wurden, nachdem die CDC und die San Francisco Department of Health Warnungen über die Gefahren der Verwendung von rektal N9.

Als weitere Unterstützung für Warnungen vor rektalen Gebrauch von N9, die Kommentare zu mehreren Studien an Tieren (Refs. 17 und 18) bezeichnet und eine Studie am Menschen (Ref. 19), die zeigten, dass die rektale Anwendung von N9 Produkte verursacht Schäden an den Zellen Futter das Rektum. Die Artikel erklärt, dass dieser Schaden eine Barriere beeinträchtigen kann, die gegen virale und bakterielle Infektion schützt, wodurch die Gefahr einer HIV-Übertragung zu erhöhen. Ein Kommentar vorgeschlagen, die folgende Warnung: “Erzeugnisse, die Nonoxynol-9 sollte nie rektal verwendet werden; zu tun, kann von einem infizierten Partner HIV ein so wesentlich erhöhen das Risiko, an.” Ein weiterer Kommentar beantragt, dass eine Warnung vor rektalen Anwendung auf dem Umkarton platziert werden sowie in der Packungsbeilage.

(Response) FDA stimmt zu, dass Produkte N9 enthalten, sollten nicht rektal verwendet werden. Die Studien, die von den Kommentaren versehen zeigen, dass die rektale Verwendung von N9 schädigt die rektale Epithel bei Tieren und Menschen (Refs. 17, 18 und 19). Eine Studie in Mäusen (Ref. 17) zeigten, dass das Rektum der Mäuse mit 2-Prozent N9 oder mit Spermizid enthaltenden Produkten N9 vor der Inokulation mit Herpes simplex Virus Vorbehandeln 2 (HSV-2), um die Wahrscheinlichkeit einer Infektion erhöht, und verkürzt die Zeit bis Infektion. In dieser Studie schien die rektale Epithel um 1 Stunde repariert werden. Die Forscher festgestellt, dass, obwohl sie wählten HSV-2 zu verwenden, könnten die Ergebnisse der HIV-Übertragung beim Menschen verallgemeinert werden, weil Maus und Mensch Epithelien morphologisch ähnlich sind und da die gleiche Art von Zielzellen des HIV, mononukleären Blutzellen, sind in der Bindegewebe und zahlreicher nach Gewebeschäden werden. Eine Studie in monkeys (Ref. 18) untersuchten die Wirkung von mehreren Anwendungen eines 4-Prozent N9 Produkt, placebo-Gel, oder kein Produkt in drei Gruppen von Affen. Jede Gruppe Empfangstestprodukt oder Placebo-Gel erhielt 1 täglich intrarectale Anwendung für drei aufeinander folgende Tage in Intervallen von 24 Stunden. Vor jeder Behandlung wurden die Tiere eine Kochsalzlösung (Vorbehandlung) rektale Spülung gegeben. Das Testprodukt wurde durch rektale Lavage 15 Minuten nach der Verabreichung gewonnen. Prüfung der rektalen Spülungsproben zeigte eine Erhöhung in der Gegenwart von Epithelzellen und Abrisse von Epithel 15 Minuten nach der Anwendung N9, als mit Placebo-Gel verglichen und no- Starten Gedruckte Seite 71779 Produktgruppen. Die Forscher darauf hingewiesen, dass 1 Tag nach der ersten Belichtung epithelial Häutung war nicht mehr erkennbar, was darauf hindeutet, daß die Reparatur schnell stattgefunden hatte. Allerdings stellten die Forscher die fortgesetzte Anwesenheit von abgestoßenen epidermalen Schichten 24 Stunden nach der Produktanwendung wiederholt, eine kumulative Wirkung von N9 auf rektale Gewebe anzeigt.

In einer kleinen Studie an Menschen, Phillips et al. (Ref. 19) untersuchten die Auswirkungen der rektalen Anwendung von zwei OTC-Produkte, die 2-Prozent und 1 Prozent N9 sind, und zwei Kontrollformulierungen (nicht enthalten, N9) in vier Fächern (drei Männer, eine Frau). Die experimentellen Verfahren waren selbst verabreicht. Nach einer Grundlinien saline rektale lavage wurden die vier Formulierungen indem jede Testformulierung in das Rektum 15 Minuten über eine Spritze, bei einem Minimum von 72 Stunden zwischen den Testformulierungen bewertet. Nach 15 Minuten und erneut 8 bis 10 Stunden später wurde die rektale Lavage durchgeführt. Die Forscher zeigten, dass die rektale Spülung gesammelt 15 Minuten nach dem N9 Anwendung Blätter von Epithel ergab.

Blatt rektale Epithel nicht vorhanden in Lavageflüssigkeit gesammelt 8 bis 12 Stunden später, oder nach der Behandlung mit Kontrollformulierungen. Die Autoren schlussfolgerten, dass N9 schnellen Abblättern des rektalen Epithel in Menschen verursacht, die wahrscheinlich für die Benutzer anfälliger für eine HIV-Infektion zu machen.

Kürzlich, Phillips et al. (Ref. 20) untersuchten die Auswirkungen der rektalen Verwendung eines OTC-vaginalen Verhütungsmittel Medikament, das 2-Prozent N9 in 18 menschlichen Probanden. Dreizehn der Teilnehmer der Studie unterzog sich zu Beginn der Studie rektale Auswertung und dann bei 15 Minuten oder 2 Stunden nach N9 Behandlung. Die übrigen Studienteilnehmer unterzogen rektale Auswertung bei 8 Stunden nach der Behandlung. Ein Arzt angewendet, um die Testformulierung und hat die rektale Bewertung, die Biopsien sowie Lavage enthalten. Die Forscher beobachteten Blätter des Epithels in Lavage Proben bei 15 Minuten nach dem N9 Behandlung gesammelt. Sie beobachteten, weniger Material in Proben bei 2 Stunden gesammelt, aber was sie gesammelt erschienen abgebaut Zellen und Bakterien werden. In Proben 8 Stunden gesammelt es gab keine Anzeichen für Zellmaterial. In ähnlicher Weise bei 15 Minuten gesammelt Biopsien erschien von der Basislinie Biopsien, anders zu sein; das Epithelgewebe erschien fehlenden oder aus dem zugrunde liegenden Submukosa getrennt. Bei 2 und 8 Stunden nach der Behandlung erschien das Epithel ähnlich zu den Baseline-Proben darauf hindeutet, dass das Epithel sich innerhalb von 2 Stunden zu reparieren. Die Forscher schlossen daraus, dass N9 Verwendung sollte während Anal vermieden werden, da die rektale Epithel, die sich schnell, nach einer einmaligen Verwendung von 2-Prozent N9 abgeblättert wird, schützt HIV Zielzellen in der Submukosa von HIV-Infektion.

Wir schließen daraus, dass diese Daten zeigen, dass N9 ist ein Reizmittel für Zellen, die das Rektum Futter. Die rektale Epithelschädigung, die mit N9 Exposition auftritt könnte das Risiko einer HIV von einem infizierten Partner zu erhöhen. Weiterhin ist eine Einmal rektalen Anwendung N9 ist ausreichend schnelle Ablösung von einem größeren Teil des rektalen Epithel zu verursachen. Dementsprechend wird verlangt FDA eine Warnung Benutzer zu informieren, dass diese Produkte nicht rektal verwendet werden. Diese Warnung ist erforderlich, auf der Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket oder der unmittelbaren Behälteretikett prominent angezeigt werden, wenn es keine Außenbehälter oder Wrapper ist, in Übereinstimmung mit den Anforderungen der § 201.66 (c). Die Warnung lautet: “Nicht für die rektale (anal) Verwendung” [In fetter Schrift]. Diese Warnung folgt die Warnung, dass liest “Nur für den vaginalen Gebrauch” [In fetter Schrift]. Darüber hinaus, wie in Abschnitt II.B.2 diskutiert, kommentieren 3 dieses Dokuments, revidieren wir die zusätzliche Kennzeichnung vorgeschlagen § 201,325 (c) (1), um die Botschaft zu vermitteln, dass Studien zeigen, dass N9 die Vagina und Rektum reizen können und dass dies möglicherweise das Risiko von HIV / AIDS von einem infizierten Partner zu erhöhen.

I. Hat N9, um das Risiko von sexuell übertragbaren Krankheiten außer HIV erhöhen?

(Anmerkung 13) Zwei Kommentare behauptet, dass es keine Beweise dafür, dass N9 das Risiko einer anderen sexuell übertragbaren Krankheiten erhöht, wie Neisseria gonorrhoeae (Gonorrhö) und Chlamydia trachomatis (Chlamydien). Die Kommentare gebeten FDA alle Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko von sexuell übertragbaren Krankheiten außer HIV in seiner vorgeschlagenen Warnhinweise für die vaginale Verhütungsmittel Arzneimittel zu löschen immer enthält N9.

(Response) FDA stimmt. Während der Van Damme et al. Studie (Ref. 6) schlug vor, dass häufige Verwendung von N9 das Risiko einer HIV-Infektion erhöht im Vergleich mit der Verwendung von Placebo in der untersuchten Population, es nicht genügend Beweise für ein erhöhtes Risiko von Gonorrhö oder Chlamydien-Infektion zeigten. FDA ist nicht bekannt, Beweise für einen Zusammenhang zwischen N9 Verwendung und einem erhöhten Risiko von sexuell übertragbaren Krankheiten außer HIV zu dieser Zeit hindeutet. Dementsprechend revidieren wir die Warnungen für N9 vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel jeden Hinweis auf ein mögliches erhöhtes Risiko für sexuell übertragbare Krankheiten zu löschen außer HIV bekommen, wenn N9 von Menschen mit einem Risiko für diese Infektionen eingesetzt wird. Allerdings bedeutet dies die Warnung nicht berührt, die wir behalten, dass N9 nicht gegen HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.

J. Was Fragen Hat Andere Kommentare Diskutieren?

1. Warum haben FDA definieren häufige Verwendung von N9 als “Mehr als einmal pro Tag”?

(Anmerkung 14) Viele Kommentare befasste sich mit der Definition von “häufige Verwendung” in der vorgeschlagenen Warn Sprache für N9 vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel enthält. FDA empfohlen, “häufige Verwendung” werden definiert als “mehr als einmal pro Tag.” Mehrere Kommentare festgestellt, dass diese Definition sinnvoll ist. Ein Kommentar darauf hingewiesen, dass viele normale Männer und Frauen aus “Mittelamerika,” nicht nur Prostituierte, Sex haben, mehrmals am Tag mit ihren Partnern, und diese Verbraucher müssen von den Risiken der Verwendung von N9 geschützt werden.

Kommentare der erklärte, dass die FDA-Begründung für den Vorschlag “häufige Verwendung” wie “mehr als einmal pro Tag” ist unklar. Ein Kommentar behauptet, dass in dem Van Damme et al. Studie (Ref. 6), in denen Forscher schlossen daraus, dass es eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos von HIV-Infektion von infizierten Partner, N9 Gel Gebrauch war, “mehr als 3,5-mal am Tag.” Der Kommentar festgestellt, dass, wenn das Produkt verwendet wurde, weniger häufig als 3,5-mal am Tag, gab es keinen Unterschied in Gefahr einer HIV-Übertragung zwischen der N9 und Placebo Benutzer.

Daher erklärte der Bemerkung, dass die Definition von häufigen Gebrauch sollte geändert werden “nicht mehr als 3 mal pro Tag.” Ein Kommentar behauptet, dass in dem Van Damme et al. studieren, Probanden durchschnittlich 3,6 coital einen Tag wirkt, mit einem Mittelwert von 70 sexuellen Handlungen im Monat, die für die Mehrheit der Frauen weltweit untypisch für die sexuelle Aktivität. Einige Kommentare in Frage gestellt, ob die Ergebnisse für kommerzielle Sexarbeiter in Afrika und Thailand kann vernünftigerweise der allgemeinen US-Bevölkerung hochgerechnet werden und in Frage gestellt, wie die vorgeschlagene Definition der häufige Gebrauch, “mehr als einmal pro Tag” wurde aus der Studie Daten extrapoliert.

Kommentare der behauptet, dass häufige Verwendung, definiert als “mehr als einmal pro Tag,” viele Frauen überschätzt das Risiko für und scheint sehr restriktiv. Ein Kommentar vorgeschlagen, dass Frauen informiert werden, dass niedrige Frequenz Verwendung von N9 Produkte wurde nicht HIV-Infektionsraten gezeigt zu erhöhen, obwohl es vaginale Reizung erhöhen. Ein weiterer Kommentar erklärt, dass, wenn eine Frau nicht mit einem Risiko für HIV ist, dann häufige Verwendung von N9 keine zusätzliche Gefahr darstellt. Der Kommentar vorgeschlagen, dass Frauen mit geringem Risiko für HIV sicher N9 mehrmals an einem Tag benutzen konnten. Starten Gedruckte Seite 71780

(Response) FDA vorgeschlagen, häufig zu definieren Verwendung als “mehr als einmal pro Tag” weil Studien in der vorgeschlagenen Regelung zitiert (68 FR 2254 bei 2257-2258) haben gezeigt, dass, wenn N9 mehr als einmal pro Tag verwendet wird, erhöht sich das Risiko für vaginale Reizung und epithelialen Läsionen. Wenn dies geschieht, nach das Risiko einer HIV-Infektion von infizierten Partner erhöht sich auf Studien in der vorgeschlagenen Regelung diskutiert (68 FR 2254 auf 2258). Der ein Kommentar kommt zu dem Schluss fälschlicherweise aus dem Van Damme et al. Studie, dass das Risiko war nur vorhanden, wenn Frauen N9 mehr als 3,5-mal pro Tag verwendet. Wie bereits erwähnt, untersucht die Untersuchungs Dosis-Wirkungs von N9 Verwendung in Kategorien auf tertiles basierend Dividieren. Die Verwendungskategorie von mehr als 3,5-mal pro Tag identifiziert die untere Grenze des oberen tertile. Die Analyse identifizieren nicht eine Dosis unterhalb dessen kein erhöhtes Risiko ist. Wir sind keine Kenntnis von verfügbaren Daten, uns zu unterstützen in einer Dosis von N9 identifizieren, wo es für die HIV-1-Infektion bei einem anfälligen Bevölkerung kein erhöhtes Risiko. Aufgrund der Art des Risikos, glauben wir, dass, wenn eine Frau mit einem Risiko für HIV / AIDS ist, sollte sie nicht N9 Produkte verwenden, unabhängig von der Häufigkeit der Verwendung.

In dieser letzten werden in der Regel beseitigt wir Hinweise auf “häufige Verwendung” und Überarbeitung der Warnhinweise wie in Abschnitt II.B.2 beschrieben, kommentieren 3 dieses Dokuments. Wir stimmen auch mit den Kommentaren, dass, wenn eine Frau nicht mit einem Risiko für HIV ist, dann häufige Verwendung von N9 keine zusätzliche Gefahr einer HIV-Infektion darstellt. Damit Frauen mit geringem Risiko für HIV kann N9 verwenden für Geburtenkontrolle, mit oder ohne Membran oder Kondom, unabhängig von der Frequenz. Dementsprechend revidieren wir die Angaben auf dem Etikett eine Erklärung für Frauen mit geringem Risiko für HIV / AIDS (siehe Abschnitt II.G, Kommentar 11 dieses Dokuments) aufzunehmen. Es ist auch wichtig zu beachten, dass, wie in der Antwort auf Abschnitt II.B.2, Kommentar 3 dieses Dokuments, der Kommentar in Bezug auf Risiko nur präsent zu sein erklärt, wenn Frauen verwendet N9 mehr als 3,5-mal täglich fehlerhaft ist.

2. Sollte “Apotheker” oder “Gesundheitsdienstleister” Seien Sie auf dem Etikett?

(Anmerkung 15) angefordert Einige Bemerkungen, dass die vorgeschlagenen Warnungen, die mit den Worten beginnen “Fragen Sie einen Arzt” und “Stoppen Sie Gebrauch und fragen Sie einen Arzt” überarbeitet werden, umfassen “Gesundheitsdienstleister,” weil die Verbraucher Gesundheitsinformationen von anderen Anbietern als Ärzte erhalten. Kommentare vorgeschlagen, dass die FDA enthalten den Begriff “Apotheker” bei der Kennzeichnung, weil Apotheker sind die am leichtesten zugängliche Gesundheitsdienstleister für die Verbraucher.

(Response) In dieser letzten Regel überarbeitet wir die nach der Überschrift vorgeschlagen Warnungen “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie” und zog sie nach den Unterpositionen “Verwende nicht” und “Beim Benutzen dieses Produktes.” Daher ob der Untertitel besagt, “Fragen Sie einen Arzt vor der Verwendung” oder “Stellen Sie eine Arzt vor dem Gebrauch” ist strittig. Im Hinblick auf die Verwendung der Begriffe “Arzt” und “Gesundheitsdienstleister” in die Unterpositionen “Fragen Sie einen Arzt vor dem Gebrauch, wenn Sie” und “Stoppen Sie Gebrauch und fragen Sie einen Arzt, wenn,” FDA adressiert dieses Problem in der letzten Regel für die Kennzeichnung von OTC Humanarzneimittel (64 FR 13254 bei 13.261-13.262). FDA anerkannt, dass zusätzlich zu den Ärzten, anderen lizenzierten Profis bei der Bereitstellung von klinischen Dienstleistungen direkt an den Verbraucher eine wichtige Rolle spielen. FDA beschlossen, nicht jede spezifische Praktiker zur Liste zu bemühen, die lizenziert und qualifiziert ist und entschieden, dass “Arzt” ist für diese Warnung ausreichend breit und inklusive. Dennoch sind auch wir in der “Andere Informationen” Aussagen in § 201,325 (d) dieses letzte Regel, eine Aussage, die den Begriff “Heilberufe” und berät Frauen ein zu fragen, “Heilberufe” wenn sie Fragen über ihre Geburtenkontrolle und STD-Prävention Methoden. Die Erklärung lautet: “[Kugel] einen Arzt fragen, ob Sie Fragen zu Ihrer besten Geburtenkontrolle und STD-Prävention Methoden”.

3. Was bedeutet “Ungeschützter Sex” Bedeuten?

(Anmerkung 16) Mehrere Kommentare in Frage gestellt Verwendung der Worte “ungeschützten Sex” in der vorgeschlagenen Warn Sprache. Die Kommentare gebeten FDA zu klären, ob “ungeschützten Sex” bedeutet Sex ohne Kondom oder Sex ohne Geburtenkontrolle.

Die Kommentare geltend, dass die Worte “ungeschützten Sex” in der vorgeschlagenen sind verwirrend “Andere Informationen” Erklärung “wenn Sie diese Produkte verwenden häufig und / oder haben einen neuen Sexualpartner, mehrere Sex-Partner, oder ungeschützten Sex, einen Arzt aufsuchen oder andere Gesundheitsberufe für die beste Geburtenkontrolle und Methoden zu verhindern, sexuell übertragbare Krankheiten” weil Sex mit N9 ist nicht ungeschützten Sex. Ein Kommentar zu empfehlen unter Verwendung der Worte “ungeschützten vaginalen Geschlechtsverkehr.” Ein weiterer Kommentar empfohlen ersetzen “ungeschützten Sex” mit dem Satz “Sex ohne Gummi.”

(Response) FDA stimmt zu, dass der Wortlaut “ungeschützten Sex” könnte klarer sein. Wie in den Abschnitten II.B.2 diskutiert. Kommentar 3, II.C. Kommentar 5, II.F.2. Kommentar 9, II.F.3. Kommentar 10, II.G. Kommentar 11 und II.J.2. Kommentar 15 dieses Dokuments, überarbeitete FDA den Wortlaut der Warnhinweise und “Andere Informationen” Aussagen und die Worte “ungeschützten Sex” werden nicht mehr verwendet.

4. Was bedeutet das Wort “Reizung” Die mittlere, wenn es um “Vaginal Irritation” in der Warnung Sprache?

(Anmerkung 17) Zwei Kommentare empfohlen, dass die FDA nicht den Begriff “Reizung” wenn es um “vaginale Reizung” in der Warn Sprache. Die Artikel erklärt, dass epitheliale Störungen und Entzündung in Abwesenheit von wahrgenommener Reizerscheinungen auftreten können. Daher Frauen, die nicht wahrnehmen, was sie glauben, ist “Reizung” könnten fälschlicherweise glauben, dass sie von N9 Gefahren sicher sind. Die Kommentare schlug vor, dass die vorgeschlagene Warn Sprache (“Der häufige Einsatz (mehr als einmal pro Tag) dieses Produkts vaginale Reizung erhöhen kann, die das Risiko, an das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten von infizierten Partnern erhöhen”) Überarbeitet werden, zu lesen, “Häufige Verwendung dieses Produkts (mehr als einmal pro Tag) können die Zellen schädigen die Vagina, ein Zustand, Futter, dass man das Risiko einer Ansteckung mit HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten zu einem infizierten Partner, wenn ausgesetzt werden, erhöhen.”

(Response) FDA versteht die Bedenken der Kommentare, aber hält den Begriff “Reizung” der richtige Begriff in der Warn Sprache zu verwenden. Dieser Begriff wird in der gesamten wissenschaftlichen Literatur verwendet, um die Wirkungen von N9 auf der vaginalen Epithels zu beschreiben. weil “Reizung” weit verbreitet in der pädagogischen Literatur wird auch für die Verbraucher geschrieben verwendet wird, glauben wir, dass dieser Begriff mehr Bedeutung für die Verbraucher hat als “Schäden an den Zellen der Vagina auskleiden.” Wir erkennen, dass vaginale Reizung asymptomatisch sein kann; daher zum Schutz von Frauen mit einem Risiko für HIV, wir beraten sie in § 201,325 (b) in dieser letzten Regel nicht N9 Kontrazeptivum Produkte überhaupt zu verwenden. Wir sind auch auch in der “Andere Informationen” Aussagen in § 201,325 (d) dieses letzte Regel eine Aussage, die Frauen darauf hin, dass manchmal diese Reizung keine Symptome hat.

5. Sollten Warnungen Seien Sie in Englisch und Spanisch gedruckt?

(Anmerkung 18) Ein Kommentar erklärt, dass es hilfreich wäre, Warnungen auf Spanisch zu haben sowie Englisch auf der Verpackung und die Packungsbeilage, mit gebührenfreien Nummern und / oder Internet-Websites, so dass die Verbraucher zusätzliche Daten oder Klärung erhalten kann.

(Response) FDA ermöglicht es den Herstellern, ihre Paketaufkleber und Kennzeichnung in anderen Sprachen als Englisch zu drucken. Jedoch müssen die Hersteller in 21 CFR 201.15 (c) (1), (c) (2) und (c) (3) bestimmten Anforderungen entsprechen. Somit erlaubt der FDA ein Dual-Label, z.B. a Starten Gedruckte Seite 71781 komplette englische Label kann mit einem kompletten Etikett auf Spanisch, die Seite an Seite begleitet werden. Ein Beipackzettel in englischer Sprache auf einer Seite bedruckt werden, und Spanisch auf der anderen Seite. Auch können die Hersteller gebührenfreie Telefonnummern und Internetseiten in der Produktkennzeichnung enthalten. Wenn ein Hersteller diese Art von Informationen innerhalb des Drug Facts Box einschließen will, muss sie in Übereinstimmung erfolgen mit § 201.66 (c) (9).

III. FDA endgültigen Schlussfolgerungen über Warnungen und andere Informationen zur Kennzeichnung für OTC Vaginal kontrazeptive und Spermicide Drug Products N9 mit einem Gehalt

A. Anforderungen an die Kennzeichnung

FDA zur Änderung der Teil 201 (21 CFR Teil 201) durch Zusatz von § 201,325 berechtigt “Over-the-counter Medikamente zur vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Verwendung nonoxynol 9 als Wirkstoff enthält; erforderlich Warnhinweise und Kennzeichnungsinformationen.” In diesem Abschnitt werden neue Warnungen erfordern und andere Kennzeichnungsinformationen für alle OTC vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel N9 als Wirkstoff enthält, ob unter einer New Drug Application (NDA) oder der laufenden OTC-Arzneimittel Überprüfung vermarktet. Die erforderlichen Warnhinweise müssen deutlich sichtbar auf dem Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket oder der unmittelbaren Behälteretikett angezeigt werden, wenn es keine Außenbehälter oder Wrapper, in Übereinstimmung mit den Anforderungen der § 201.66 (c), die FDA-Kennzeichnungsverordnung (Drug Facts) für OTC-Arzneimittel. FDA verlangt, dass die folgenden neuen Warnungen an die Kennzeichnung aller vermarkteten OTC vaginalen Verhütungsmittel / Spermizide Arzneimittel enthält N9 hinzugefügt werden:

1. Unter der Überschrift “Warnungen” die Warnung “Nicht für die rektale (anal) Verwendung” [In fetter Schrift]” folgen die Warnung “Nur für den vaginalen Gebrauch” [In fetter Schrift].

2. Unter der Überschrift “Warnungen” die Warnung “Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) alert [in fett]: Dieses Produkt ist nicht [dieses Wort in fetter Schrift] Schutz gegen HIV / AIDS oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und kann das Risiko einer HIV von einem infizierten Partner erhöhen”.

3. Unter der Überschrift “Verwende nicht,” die Warnung “Verwenden Sie nicht [in fetter Schrift], wenn Sie oder Ihr Sexualpartner HIV / AIDS hat. Wenn Sie nicht wissen, ob Sie oder Ihr Sex-Partner infiziert ist, wählen Sie eine andere Form der Geburtenkontrolle.”

4. Unter der Überschrift “Beim Benutzen dieses Produktes,” die Warnung “Wenn Sie dieses Produkt mit [in fetter Schrift] [optional, Kugel] können Sie vaginale Reizung (Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag) erhalten”.

5. Unter der Überschrift “Stoppen Sie Gebrauch und fragen Sie einen Arzt, wenn,” die Warnung “Schalten Sie das Gerät und einen Arzt fragen, ob [in fetter Schrift] [optional, Kugel] Sie oder Ihr Partner bekommen Brennen, Juckreiz, Hautausschlag oder andere Reizung der Vagina oder Penis.”

FDA erfordern auch zusätzliche Angaben auf dem Etikett. Diese Informationen sind entweder auf der Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket erscheinen, unter der “Andere Informationen” Abschnitt der Drug Facts Kennzeichnung gemäß § 201.66 (c) (7) oder in einer Packungsbeilage. Die einzige Ausnahme ist die Aussage in § 201,325 (c) über die korrekte Verwendung von Latex-Kondomen, die auf dem Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket oder der unmittelbaren Behälteretikett erscheinen muss, wenn kein Außenbehälter oder Wrapper ist, unter der “Andere Informationen” Abschnitt von der “Drogen Fakten” Beschriftung. Die zusätzliche Kennzeichnung Informationen ist wie folgt:

  • “Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass Produkte, die Spermizid Nonoxynol mit 9 kann die Vagina und Rektum reizen. Manchmal hat diese Reizung keine Symptome. Diese Reizung kann das Risiko von HIV / AIDS von einem infizierten Partner erhöhen”.
  • “Sie können Nonoxynol 9 für Geburtenkontrolle mit oder ohne Diaphragma oder Kondom verwenden, wenn Sie Sex mit nur einem Partner zu haben, die nicht mit HIV infiziert ist und die keine anderen Sexualpartner oder HIV Risikofaktoren hat”.
  • “wenn sie richtig jedes Mal, wenn Sie Sex haben verwendet, Latex-Kondomen stark verringern, aber nicht beseitigen, um das Risiko zu fangen oder Verbreitung von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht. [Diese Informationen müssen auf dem Außenbehälter erscheinen oder Wrapper-Kennzeichnung in der Etikettierung Drug Facts unter “Andere Informationen”].
  • “verwenden, um ein Latex-Kondom ohne Nonoxynol 9, wenn Sie oder Ihr Sexualpartner hat HIV / AIDS, mehrere Sex-Partner oder andere HIV-Risikofaktoren”.
  • “einen Arzt fragen, ob Sie Fragen zu Ihrer besten Geburtenkontrolle und STD-Prävention Methoden”.

FDA empfiehlt auch, dass alle erforderlichen Warnhinweise und andere Angaben auf dem Etikett in einer Packungsbeilage enthalten sein. Viele vermarktet OTC vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel haben bereits eine Packungsbeilage, die Informationen enthält, wie das Produkt zu verwenden, und diese neuen Informationen leicht in der Packungsbeilage aufgenommen werden könnte.

Das Folgende ist ein Beispiel für die Kennzeichnung Drug Facts (für Inhalt Zwecke) für eine vaginale Verhütungsmittel / Spermizide Medikament N9 enthält, die alle erforderlichen neuen Warnungen und Informationen zur Kennzeichnung auf der Drug Facts Label enthält. Die Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit, die Schriftgrößen für Titel, Überschriften, Untertitel, verkürzter Text und Aufzählungszeichen, und andere grafische Funktionen, muss in Übereinstimmung mit § 201.66.

Starten Gedruckte Seite 71782

B. Anweisung über Warnungen

Warnungen in einem OTC-Arzneimittel-Verordnung Mandatierung erfordert keinen Befund, der durch die Verordnung einige oder alle Produkte der OTC-Arzneimittel bedeckt tatsächlich ein unerwünschtes Ereignis verursacht, und FDA finden nicht so. Auch nicht die FDA-Anforderung von Warnungen, die vor OTC-Arzneimittel Monographien und Vorschriften verstoßen, unter denen die betroffenen Arzneimittel rechtmäßig in Verkehr gebracht worden ist. Vielmehr als Verbraucherschutz-Agentur, hat die FDA festgestellt, dass Warnungen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass diese OTC-Arzneimittel weiterhin für ihre angegebenen Indikationen unter normalen Einsatzbedingungen sicher und wirksam zu sein, wie diese Begriffe in der Tat definiert sind. Dieses Urteil gleicht die Vorteile dieser Arzneimittel gegen ihre möglichen Risiken. (Siehe 21 CFR 330.10 (a).)

FDA-Entscheidung in diesem Fall handeln müssen, um die Anforderungen an die Beweis nicht erfüllen erforderlich in einer privaten unerlaubter Handlung Handlung vorherrschen (Glastetter v. Novartis Pharmaceuticals Corp.. 252 F.3d 986.991 (8. Cir. 2001)). Um Mandat Warnungen oder nehmen ähnliche regulatorische Maßnahmen, FDA muss nicht zeigen, auch nicht behaupten wir, tatsächliche Verursachung. Für eine erweiterte Diskussion der Rechtsprechung FDA Behörde unterstützen solche Warnungen zu verlangen, finden Sie in der 6. Dezember 2002 (67 FR 72555) mit dem Titel letzte Regel “Die Markierung von Diphenhydramin-haltigen Drug Products für Over-the-Counter Human Use.”

IV. Analyse der Auswirkungen

Gemäß Executive Order 12866, FDA hat analysiert vorher die möglichen wirtschaftlichen Auswirkungen dieser letzten Regel. Wie in dem Vorschlag angekündigt, hat die Agentur festgestellt, dass die Regel keine wesentliche rechtliche Maßnahmen wie sie in der Bestellung definiert. Die Agentur hat keine neuen Informationen oder Kommentare erhalten, die seine früheren Bestimmung verändern würde.

FDA hat die Auswirkungen dieser letzten Regel unter Executive Order 12866, Regelungs Flexibilität Gesetz (5 U.S.C. 601 -612) und der Unfunded Mandate Reform Act von 1995 (Public Law 104-4) untersucht. Executive Order 12866 leitet Agenturen alle Kosten und Nutzen der verfügbaren Regelungsalternativen zu bewerten und, wenn Regulierung notwendig ist, um regulatorische Ansätze wählen, die Netto-Nutzen zu maximieren (einschließlich der möglichen wirtschaftlichen, ökologischen, öffentliche Gesundheit und Sicherheit und andere Vorteile; Verteilungsauswirkungen; und Eigenkapital). Die Agentur glaubt, dass diese letzte Regel keine wesentliche regulatorische Maßnahmen im Rahmen Executive Order ist.

Das Regulatory Flexibilität Gesetz erfordert Agenturen Regulierungsoptionen zu analysieren, die einen wesentlichen Einfluss einer Regel auf kleine Einheiten minimieren würde. Da die einmaligen Kosten im Zusammenhang mit dieser Regel zu erfüllen klein sind, bescheinigt die Agentur, dass die letzte Regel keinen wesentlichen wirtschaftlichen Auswirkungen beginnen Gedruckte Seite 71783 auf eine beträchtliche Anzahl von kleinen Einheiten haben.

§ 202 (a) des Unfunded Mandate Reform Act von 1995 verlangt, dass die Agenturen eine schriftliche Erklärung vor, die eine Beurteilung der zu erwartenden Kosten und Nutzen enthält, bevor sie vorschlägt, “jede Regel, dass jede Bundes Mandat umfasst, die in den Ausgaben von Staat, Gemeinden und Stammes Regierungen, die in ihrer Gesamtheit oder durch den privaten Sektor, von 100.000.000 $ oder mehr (jährlich angepasst an die Inflation) in einem Jahr führen kann.” Die Stromschwelle nach Anpassung an die Inflation ist 127.000.000 $, mit dem aktuellen (2006) Implizite Preis Deflator für das Bruttoinlandsprodukt. FDA nicht diese letzte Regel erwarten in jedem 1-Jahres-Ausgaben zu führen, würde erfüllen oder diesen Betrag nicht überschreiten.

Der Zweck dieser letzte Regel ist eine zusätzliche Kennzeichnung für OTC vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel enthält N9 zu verlangen. Die Kennzeichnung enthält neue Warnungen und andere wichtige Informationen zu diesen Produkten. Diese Produkte werden derzeit in einem Umkarton verpackt, die ausreichend Platz haben, sollten diese zusätzliche Kennzeichnung aufzunehmen. FDA ist sich bewusst, dass die meisten der derzeit vermarkteten Produkte, die bereits ein Verbraucher Beipackzettel enthalten. Daher ermöglichen Unternehmen eine größere Flexibilität, FDA einige der neuen Informationen ermöglicht in der Packungsbeilage erscheinen. Es gibt eine begrenzte Anzahl von Produkten, die derzeit vermarktet, die durch diese endgültige Regelung betroffen sein werden, und die inkrementellen Einmalkosten sind minimal. Die einmaligen Kosten sind der neue Karton entwerfen, ein neues Packungsbeilage, und das Inventar Verlust von nicht genutzten Stromkennzeichnung zu entwerfen. FDA nimmt den gleichen gewichteten durchschnittlichen Kosten zu relabel, aufgeblasenen Strom Dollar zu reflektieren, dass es für die letzte Regel, die geschätzte einheitliche Etikettenformate von OTC-Arzneimittel (64 FR 13254 bei 13.279-13.281) (dh $ 3.600 x 1.164 1 (4190 $) pro stock keeping Unit (SKU) (einzelne Produkte, Pakete und Größen)). Bestandsverlust wurde unter Verwendung von Daten aus einer Studie schätzte die zuvor genannten Regel zu unterstützen. Mit einer 6-monatigen Umsetzungsfrist wurde Inventar Verlust geschätzt zwischen $ 582 und $ zu 3492 pro SKU, je nach Produktverkäufe, für einen geschätzten gewichteten durchschnittlichen Bestandsverlust von 2.386 $. Die Bestandsverlust und Redesign Kosten für die Packungsbeilage sind schätzungsweise etwa 1606 2 $ pro SKU zu sein.

FDA Drug Listing System identifiziert 15 Hersteller und Vertreiber von OTC-vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel N9 enthält, die zusammen etwa 40 SKUs produzieren. Bei einer Umetikettierung Kosten von $ 4.190 pro SKU und ein Inventar Verlust von $ 2.386 pro SKU, geschätzte Gesamt einmalige Kosten von Umetikettierung würden 3. Auch $ 263.040 (40 x ($ 4190 + $ 2.386)), wenn alle erforderlichen Formulierung wird auf dem Umkarton überarbeitet Hersteller können ihre Packungsbeilagen als auch überarbeiten, um die überarbeitete Sprache anzupassen. Dies fügt eine weitere $ 64.240 (40 x 1.606 $) an die einmaligen Kosten für einen geschätzten Gesamtwert von 327.280 $ 4.

Als FDA die Sprache der Kennzeichnung ist die Bereitstellung verwendet werden, sollten alle Unternehmen verfügen über die notwendigen Fähigkeiten und Personal die erforderliche Umetikettierung entweder intern oder durch vertragliche Vereinbarung zu erfüllen. Die letzte Regel erfordert keine neuen Reporting oder Recordkeeping Aktivitäten. Keine zusätzlichen Fachkenntnisse erforderlich sind.

Über 9 Unternehmen, die von dieser letzten Regel betroffen erfüllen die Small Business Administration Definition einer kleinen Einheit (weniger als 750 Mitarbeiter). Die tatsächlichen Auswirkungen auf diese Unternehmen variiert in Abhängigkeit von der Anzahl und der Art der Produkte, die sie herstellen oder vertreiben. Alle neun Einheiten Markt zusätzliche Arten von Produkten und haben nur ein oder zwei SKUs durch diese letzte Regel betroffen. Die durchschnittliche Zunahme der Kosten pro SKU mit dieser letzten Regel einhalten wird geschätzt, $ 8,182 ($ 327,280 / 40 SKUs) zu sein. Die tatsächlichen Kosten für die kleinen Einheiten wird wahrscheinlich niedriger sein, weil Händler von niedrigen Umsatzvolumen OTC-Arzneimittel Produkte in der Regel ihre Produkte in Verpackungsmarkt, der weniger als der Branchendurchschnitt kostet.

Während die Kosten für die einzelnen Hersteller, ihre Produkte sind minimal zu relabel, sind die potenziellen Vorteile für die Verbraucher, die diese Produkte verwenden, erheblich. FDA hält es für wichtig, dass die Nutzer sich bewusst sein, dass diese Produkte nicht zum Schutz gegen das AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten. Der monetäre Nutzen von potenziell alle Fälle von AIDS zu verhindern oder zu sexuell übertragbaren Krankheiten ist signifikant im Vergleich zu der Nebenkosten für diese Produkte Umetikettierung die neuen erforderlichen Informationen zur Verfügung zu stellen.

FDA betrachtet, sondern mehrere Kennzeichnungs Alternativen abgelehnt: (1) eine kürzere oder längere Umsetzungsfrist, und (2) eine Freistellung von der Berichterstattung für kleine Unternehmen. FDA hält es für wichtig, dass diese Informationen in der Produktkennzeichnung erscheinen so schnell wie möglich, aber erkennt an, dass die Umsetzung in einem Zeitraum nicht weniger als 6 Monate würde für die betroffenen Hersteller sehr schwierig sein. Doch wegen der Bedeutung dieser neuen Kennzeichnungsinformationen hält FDA ein Zeitraum von 12 Monaten zu lang diese neue Kennzeichnung zu implementieren. FDA lehnte eine Ausnahme für kleine Unternehmen, weil die neue Kennzeichnung auch bei den Verbrauchern benötigt wird, die von diesen Unternehmen vermarktet Produkte zu erwerben.

Die Analyse zeigt, dass diese letzte Regel 12866 unter Executive Order wirtschaftlich nicht signifikant ist und dass die FDA die Belastung für kleine Einheiten betrachtet hat. Basierend auf dieser Analyse hat die FDA nicht glauben, dass die Hersteller einen erheblichen wirtschaftlichen Auswirkungen entstehen. Daher bestätigt die FDA, dass die endgültige Regel keine wesentliche wirtschaftliche Auswirkungen auf eine beträchtliche Anzahl von kleinen Einheiten haben. Keine weiteren Analyse wird unter der Regulatory Flexibilität Gesetz erforderlich (5 U.S.C. 605 (b)).

V. Papierkram Reduction Act von 1995

FDA kommt zu dem Schluss, dass die Kennzeichnungsvorschriften in diesem Dokument unterliegen nicht durch das Office of Management and Budget zu informieren, da es sich nicht um eine “Sammlung von Informationen” unter dem Papierkram Reduction Act von 1995 (44 U.S.C. 3501 et seq. ). Vielmehr ist eine die Kennzeichnungs Aussagen “Offenlegung von Informationen, die ursprünglich von der Bundesregierung an den Empfänger zum Zwecke der Offenlegung für die Öffentlichkeit bereitgestellt” (5 CFR 1320,3 (c) (2)).

VI. Umweltbelastung

FDA unter 21 CFR 25.31 (a) festgestellt, dass diese Wirkung von einer Art ist, die nicht einzeln tut oder kumulativ einen signifikanten Effekt auf den menschlichen Umwelt haben. Daher kann weder eine Umweltprüfung noch in der Umweltverträglichkeitserklärung ist nicht erforderlich.

VII. Föderalismus

FDA hat diese letzte Regel in Übereinstimmung mit den in Executive Order 13132. FDA hat festgestellt, festgelegten Grundsätzen analysiert, dass die Regel einen Präventiveffekt für staatliche Recht haben wird. § 4 (a) der Executive Order erfordert Agenturen “auslegen * * * ein Bundesgesetz nur Staatsgesetz zu präjudizieren, wo das Gesetz eine ausdrückliche beginnen Gedruckte Seite 71784 preemption Bestimmung enthält, oder es gibt einige andere klare Beweise dafür, dass der Kongress Vorkaufsrecht des Staates Gesetz bestimmt sind, oder bei denen die Ausübung der Staatsgewalt in Konflikt mit der Ausübung der Bundesbehörde unter dem Bundesgesetz.” § 751 des die Handlung (21 U.S.C. 379 r) ist eine ausdrückliche Vorkaufsrecht Bestimmung. § 751 (a) des Gesetzes (21 U.S.C. 379 r (a)) sieht vor, dass: “* * * Kein Staat oder Gebietskörperschaften eines Staates kann in der Tat jede Anforderung etablieren oder weiter— * * * (1), die an der Regulation eines Arzneimittels bezieht, die nicht unter den Voraussetzungen des § 503 (b) (1) oder 503 (f) (1) (A); und (2) das unterscheidet sich von oder zusätzlich zu, oder das ist sonst nicht identisch mit, eine Anforderung nach diesem Gesetz, das Gift Prevention Packaging Act von 1970 (15 U.S.C. 1471 et seq. ) Oder die Messe Verpackung und Labeling Act (15 U.S.C. 1451 et seq. ).”

Derzeit betreibt diese Bestimmung Staaten preempt von Anforderungen in Bezug auf die Regulierung von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln aufzuzwingen. (Abschnitt 751 (b) bis (e) des Gesetzes für den Umfang der ausdrücklichen Vorkaufsrecht Bestimmung, die Befreiungsverfahren und die Ausnahmen von der Bestimmung Siehe). Diese letzte Regel neue Warnhinweise und andere Kennzeichnung für alle OTC-vaginal etablieren würde empfängnisverhütende Arzneimittel. Obwohl diese letzte Regel einen Präventivwirkung haben würde, dass, wäre es Staaten nicht aus, Anforderungen in Bezug auf die Kennzeichnung für OTC vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel Verkündung, die von oder zusätzlich zu verschieden sind, oder sonst nicht identisch mit einer Anforderung in der letzten Regel, diese preemptive Effekt steht im Einklang mit dem, was gesetzt Kongress in Abschnitt hervor 751 des Gesetzes. § 751 (a) des Gesetzes beide Aufgaben staatliche gesetzlichen Vorschriften und allgemeinen Rechts verdrängt. Wir stellen ferner fest, dass selbst dann, wenn die ausdrückliche Vorkaufsrecht Vorschrift nicht anwendbar ist, impliziert Vorkaufsrecht entstehen können. Sehen Geier v. American Honda Co.. 529 US 861 (2000).

FDA glaubt, dass die präventive Wirkung der endgültigen Regelung mit Executive Order wäre im Einklang 13132. § 4 (e) der Exekutive sieht vor, dass “wenn eine Agentur durch Entscheidung zu handeln, schlägt oder rulemaking Staatsgesetz zu präjudizieren, so wird die Agentur alle betroffenen Staat zur Verfügung stellen und die lokalen Beamten feststellen und eine Chance für eine angemessene Beteiligung an dem Verfahren.” FDA vorgesehen, um den Staaten die Möglichkeit, für eine angemessene Beteiligung an diesem rulemaking wenn es Eingaben von allen Beteiligten durch die Veröffentlichung der vorgeschlagenen Regelung gesucht in der Federal Register von 16. Januar 2003 (68 FR 2254). FDA erhielt von drei Staats Gruppen zu dem Vorschlag und betrachtet diese Kommentare in dieser letzten Regel zu entwerfen.

Darüber hinaus am 12. Mai 2006 die FDA-Abteilung für Bundes- und Landes Relations zur Verfügung gestellt Mitteilung per Fax und E-Mail-Übermittlung an gewählten Vertreter der nationalen Regierungen und ihre Vertreter der nationalen Organisation. Die Bekanntmachung vorgesehen, um den Staaten mit weiteren Möglichkeit zur Eingabe auf die Regel. Es wird empfohlen die Staaten der Veröffentlichung der vorgeschlagenen Regelung und ermutigt Staat und Kommunen die Mitteilung zu überprüfen und Kommentare zu dem Zettel (Aktenzeichen Nr 1980N-0280 (ehemals Docket Nr 80N-0280)) zur Verfügung zu stellen, in der geöffneten 16. Januar 2003, Federal Register vorgeschlagene Regel von einem Tag von 30 Tagen ab dem Datum der Mitteilung (das heißt bis zum 12. Juni 2006) oder bestimmte namentlich genannte Personen zu kontaktieren. FDA hat keine Stellungnahme als Reaktion auf diese Mitteilung. Die Bekanntmachung wurde in der oben nummeriert docket abgelegt.

Abschließend glaubt die Agentur, dass es mit allen anwendbaren Anforderungen der Executive Order und hat festgestellt, dass die präventive Wirkung von dieser Regel im Einklang mit Executive Order 13132 erfüllt hat.

VIII. Referenzen

Die folgenden Referenzen sind auf dem Display in der Abteilung für Dockets Management, 5630 Fishers Lane, rm 1061, Rockville, MD 20852, unter Aktenzeichen Nr 1980N-0280 und kann von interessierten Personen von 9.00 Uhr bis 16.00 Uhr von Montag bis Freitag zu sehen.

1. Hatcher R. A. et al. Kontrazeptivum Technologie. 18. überarbeitete Aufl. Ardent Medien, New York, NY, S.. 792, 2004.

2. CDC, “Nonoxynol-9 Spermicide Empfängnisverhütung—Vereinigte Staaten von Amerika, 1999” Morbidität und Mortalität Weekly Report. 51 (18): 389-392, 2002.

3. Raymond, E. P. Chen und J. Luoto, “Kontrazeptive Wirksamkeit von fünf Nonoxynol-9 Spermizide: Eine randomisierte Studie,” Geburtshilfe und Gynäkologie. 103: 430-439, 2004.

4. Sansgiry, S. S. P. S. Cady und S. Patil, “Ablesbarkeit von Over-the-counter Medikamente Etiketten,” Journal of the American Pharmaceutical Association. NS37 (5): 522-528, 1997.

5. Eine nationale Umfrage der Verbraucher und Gesundheit Fachleute: “Einstellungen und Überzeugungen über den Einsatz von Over-the-Counter Medikamente: Eine Dosis Realität,” vorbereitet für den Nationalen Rat für Patienten-Information und Bildung (NCPIE), www.harrisinteractive.com . 2002.

6. Van Damme, L. et al. “Die Wirksamkeit von COL-1492, A Nonoxynol-9 Vaginalgel, auf HIV-1-Übertragung in Sexarbeiterinnen: eine randomisierte kontrollierte Studie,” Die Lanzette. 360: 971-977, 2002.

7. Kreiss, J. et al. “Die Wirksamkeit von Nonoxynol 9 empfängnisverhütende Schwamm Verwendung bei der Verhinderung Hetero Erwerb von HIV in Nairobi Prostituierter,” Journal of the American Medical Association. 268: 477-482, 1992.

8. Roddy, R. E. et al. “Eine kontrollierte Studie von Nonoxynol 9 Film zu reduzieren Male-to-Female Übertragung von sexuell übertragbaren Krankheiten,” New England Journal of Medicine. 339 (8): 504-510, 1998.

9. Richardson, B. A. et al. “Evaluation eines Low-Dose Nonoxynol 9 Gel zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten, einer randomisierten Studie,” Sexuell übertragbare Krankheiten. 28: 394-400, 2001.

10. FDA Draft Guidance for Industry und FDA-Mitarbeiter: Klasse II Besondere Kontrollen Guidance Document: Kennzeichnung für männliche Kondome aus Naturkautschuklatex, Zentrum für Geräte und Radiological Health (CDRH), 2005.

11. FDA, FemCap Barrier Kontrazeptivum, Bedienungsanleitung und Gebrauchsanweisung 2003.

12. Bounds, W. et al. “Die Membran mit und ohne Spermicide: Eine randomisierte, vergleichende Wirksamkeitsstudie,” Journal of Reproductive Medicine. 40: 11: 764-774, 1995.

13. Richwald, G. A. et al.. “Wirksamkeit der Cavity-Rim Cervical Cap: Ergebnisse einer großen klinischen Studie,” Geburtshilfe und Gynäkologie. 74: 2: 143-148, 1989.

14. Bernstein, G. “Use-Wirkungs-Studie von Portiokappen: Abschlussbericht,” Washington, DC: National Institute of Child Health und Human Development, Vertrag Nr. NO1-HD-1-2804 1986.

15. Gross, M. et al. “Die rektale Mikrobizide für US-Homosexuell Männer. Sind klinische Studien benötigt ?,” Sexuell übertragbare Krankheiten. 25: 6: 296-302, 1998.

16. Mansergh, G. et al. “Die rektale Verwendung von Nonoxynol-9 bei Männern, die Sex mit Männern haben,” AIDS. 17: 6: 905-909, 2003.

17. Phillips, D. M. und V. R. Zacharopoulos, “Nonoxynol-9 Verbessert rektale Infektion durch Herpes Simples Virus bei Mäusen,” Empfängnisverhütung. 57: 341-348, 1998.

18. Patton, D. et al. “Die rektale Anwendungen von Nonoxynol-9 Ursache Tissue Disruption in einem Affenmodell,” Sexuell übertragbare Krankheiten. 29: 581-587, 2002.

19. Phillips, D. et al. “Nonoxynol-9 bewirkt eine schnelle Exfoliation der Blätter von Anfang Gedruckte Seite 71785 rektale Epithels” Empfängnisverhütung. 62: 149-154, 2002.

20. Phillips, D. M. et al. “Schmierstoffe, die N-9 Mai rektale Übertragung von HIV und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten Verbesserung,” Empfängnisverhütung. 70: 107-110, 2004.

Starten Liste der Themen

Liste der Themen in 21 CFR Part 201

Daher unter der Federal Food, Drug, and Cosmetic Act und unter der Autorität an den Kommissar für Ernährung delegiert und Drogen,

End Änderung Teil Startteil

TEIL 201—BESCHRIFTUNG

Endteil Anfang Änderung Teil

1. Die Behörde Zitat für

End Änderung Part starten Authority

Behörde: 21 U.S.C. 321. 331, 351, 352, 353, 355, 358, 360, 360b, 360gg-360ss, 371, 374, 379e; 42 U.S.C. 216. 241, 262, 264.

End Behörde Anfang Änderung Teil

2. § 201.66 wird durch Zugabe von Absatz (c) (5) (ii) (H) wie folgt geändert zu lesen:

End Änderung Teil

Form und Inhalt für Over-the-counter (OTC) Arzneimittel Produktkennzeichnung.

(H) Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Warnung für die vaginale Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel enthält Nonoxynol 9 dargelegt, § 201,325 (b) (2). Diese Warnung soll den Untertitel folgen “Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) Alarm:”

Starten Sie Änderung Teil

3. Abschnitt 201,325 wird subpart G hinzugefügt und lautet wie folgt:

End Änderung Teil

Over-the-counter Medikamente zur vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Verwendung nonoxynol 9 als Wirkstoff enthält; erforderlich Warnhinweise und Kennzeichnungsinformationen.

(A) Studien zeigen, dass die Verwendung von vaginalen Verhütungsmittel Arzneimittel enthält Nonoxynol 9 schützt nicht vor einer Infektion aus dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), das Virus, das Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) verursacht, oder gegen die Übertragung von anderen sexuell übertragbaren Krankheiten ( STD). Studien zeigen auch, dass die Verwendung von vaginal contraceptive Arzneimittel Nonoxynol 9 enthält vaginale Reizung zu erhöhen, wie die Unterbrechung des vaginalen Epithels und auch epitheliale Störungen verursachen kann, wenn in das Rektum eingesetzt. Diese Effekte können das Risiko einer Übertragung des AIDS-Virus (HIV) aus einem infizierten Partner zu erhöhen. Daher sollten die Verbraucher davor gewarnt, dass diese Produkte nicht zum Schutz gegen die Übertragung des AIDS-Virus (HIV) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten, die Verwendung dieser Produkte können vaginale und rektale Reizung erhöhen, was das Risiko, an das AIDS-Virus erhöhen können (HIV ) von einem infizierten Partner HIV, und dass die Produkte nicht für die rektale Verwendung sind. Die Verbraucher sollten auch, dass diese Produkte gewarnt werden sollten nicht von Personen, die HIV / AIDS haben verwendet werden oder sind mit einem hohen Risiko für HIV / AIDS.

(B) Die Kennzeichnung von OTC-vaginalen Verhütungsmittel und spermicide Arzneimittel Nonoxynol 9 als Wirkstoff enthält, ob unter dem Vorbehalt der laufenden OTC-Arzneimittel Überprüfung oder einem zugelassenen Arzneimittel Anwendung, müssen die folgenden Warnhinweise unter der Überschrift enthalten “Warnungen,” in Übereinstimmung mit 21 CFR 201.66.

(1) “[Kugel] Nur vaginalen Gebrauch [Kugel] Nicht für die rektale (anal) verwenden” [Beide Warnungen in fetter Schrift].

(2) “Sexuell übertragbare Krankheiten (STD) alert [in fett]: Dieses Produkt ist nicht [Wort “nicht” in fetter Schrift] Schutz gegen HIV / AIDS oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und kann das Risiko einer HIV von einem infizierten Partner erhöhen”.

(3) “Verwende nicht” [In fetter Schrift], wenn Sie oder Ihr Sexualpartner HIV / AIDS hat. Wenn Sie nicht wissen, wenn Sie oder Ihr Sex-Partner infiziert ist, wählen Sie eine andere Form der Geburtenkontrolle”.

(4) “Wenn Sie dieses Produkt mit [in fetter Schrift] [optional, Kugel] können Sie vaginale Reizung (Brennen, Juckreiz oder Hautausschlag) erhalten”.

(5) “Schalten Sie das Gerät und einen Arzt fragen, ob [in fetter Schrift] [optional, Kugel] Sie oder Ihr Partner bekommen Brennen, Juckreiz, Hautausschlag oder andere Reizung der Vagina oder Penis”.

(C) Die Kennzeichnung dieser Produktzustände unter der “Andere Informationen” Abschnitt der Drug Facts Kennzeichnung gemäß § 201.66 (c) (7) “[Kugel], wenn sie richtig jedes Mal, wenn Sie Sex haben verwendet, Latex-Kondomen stark verringern, aber nicht beseitigen, ist das Risiko der Fang oder Verbreitung von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht.

(D) Die Kennzeichnung des Produkts enthält die folgenden Aussagen entweder auf der Außenbehälter oder Wrapper des Retail-Paket, unter der “Andere Informationen” Abschnitt der Drug Facts Kennzeichnung gemäß § 201.66 (c) (7) oder in einer Packungsbeilage:

(1) “[Kugel] Studien haben Sicherheitsbedenken geäußert, dass Produkte, die Spermizid Nonoxynol 9 enthält, kann die Vagina und Rektum reizen. Manchmal hat diese Reizung keine Symptome. Diese Reizung kann das Risiko von HIV / AIDS von einem infizierten Partner erhöhen”.

(2) “[Kugel] Sie Nonoxynol 9 für Geburtenkontrolle mit oder ohne Diaphragma oder Kondom, wenn Sie Sex haben, mit nur einem Partner nutzen können, die mit HIV infiziert ist, nicht und die keine anderen Sexualpartner oder HIV Risikofaktoren hat”.

(3) “[Kugel] verwenden, um ein Latex-Kondom ohne Nonoxynol 9, wenn Sie oder Ihr Sexualpartner hat HIV / AIDS, Faktoren mehrere Sex-Partner oder andere HIV-Risiko”.

(4) “[Kugel] einen Arzt fragen, ob Sie Fragen zu Ihrer besten Geburtenkontrolle und STD-Prävention Methoden”.

(E) Jedes Thema Arzneimittelprodukt in diesem Abschnitt, die nicht als erforderlich markiert ist und dass wird vorgelegt oder zunächst für die Einführung in den zwischenstaatlichen Handel nach 19. Juni geliefert 2008 unter 502 des Federal Food, Drug Abschnitt misbranded, and Cosmetic Act (der Handlung) (21 USC 352), ist ein neues Medikament unter Abschnitt 505 des Gesetzes (21 USC 355) und unterliegt der behördlichen Aktion.

Stand: 10. Dezember 2007.

Assistant Commissioner for Policy.

End Signature End Zusatzinformationen

Fußnoten

1. Die jährliche PPI für Zellstoff, Papier und verwandte Produkte (die Hauptkostentreiber für die Kennzeichnung) erhöhte sich um 16,4 Prozent zwischen 1998 und 2005 (174,1-202,6) http://data.bls.gov/ cgi-bin / surveymost . extrahierter 5. Dezember hat 2006 (FDA die Adresse der Website, aber wir sind nicht verantwortlich für spätere Änderungen an der Website, nachdem dieses Dokument veröffentlicht in der verifizierte Federal Register .)

2. Die ursprünglichen Werte aus dem einheitlichen Etikettenformate Regel (64 FR 13254), Bestandsverlust zwischen $ 500 und $ 3000 und einem gewichteten Durchschnitt von $ 2050 wurden um 16,4 Prozent aufgeblasen.

3. für diese Regel in dem Vorschlag, wie $ 266.000 der geschätzten Gesamt einmalige Kosten von Umetikettierung in Fehler gemeldet wurde, der tatsächliche Wert $ 226.000 hätte sein sollen.

4. In der vorgeschlagenen Regelung wurde dieser Wert als $ 321.000, berichtete aber sollte $ 281.200 gewesen sein.

Fakturierungs-Code 6111-01-S

Fakturierungs-Code 6111-01-C

[FR Dok. 07-6111 Filed 12-18-07; 8.45]

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