Durable klinischen Nutzen für Trastuzumab …

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Durable klinischen Nutzen für Trastuzumab ...

Durable klinischen Nutzen für Trastuzumab und Chemotherapie bei einem Patienten mit metastasierendem Dick Adenokarzinom Beherbergung ErbB2 Verstärkung

Umut Disel 1. Alexis Germain 2. Bahar Yilmazel 2. Huseyin Abali 3. Filiz Aka Bolat 3. Roman Yelensky 2. Julia A. Elvin 2. Doron Lipson 2. Juliann Chmielecki 2. Kai Wang 2. Philip J. Stephens 2, Jeffrey S. Ross 2,4. Vincent A. Miller 2. Siraj M. Ali 2. Thomas J. George Jr. 5

1Adana Numune Bildung und Forschung Krankenhaus, Abteilung für Medizinische Onkologie, Adana / Türkei
2Foundation Medicine, Inc. Cambridge, MA, USA
3Baskent University School of Medicine Adana, Türkei
4Albany Medical Center, Albany, NY
5University of Florida College of Medicine Gainesville, FL, USA

Correspondence to: Umut Disel, E-Mail: doctorhope@gmail.com

Stichwort: ErbB2, HER2, Trastuzumab, Oxaliplatin, kolorektalen Adenokarzinom

Empfangen: 15. Juni 2015

Akzeptiert: 30 Juni 2015

Veröffentlicht am: 1. Juli 2015

Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden.

somatisch ErbB2 Verstärkung oder aktivierende Mutationen auftreten, in etwa 2-5% des metastasierten kolorektalen Adenokarzinomen und vermutet onkogenen Fahrer zu sein, aber begrenzte Beweise vorliegen, diese Läsionen sind empfindlich gegen gezielte Monotherapie bei Patienten vor. Hier präsentieren wir den Fall eines Patienten mit fortgeschrittenem CRC mit Lungenmetastasen, die sich sowohl auf Standard der Versorgung einer zytotoxischen Chemotherapie fortgeschritten war und anti-EGFR zielgerichtete Therapie. Umfassende genomische Profilierung (FoundationOne ® ) Identifiziert Amplifikation ErbB2 und TP53 Mutation in der metastatischen Läsion. Die Behandlung mit Trastuzumab mit einer Chemotherapie Rückgrat ausgelöst stabile Erkrankung / geringfügiges Ansprechen im Patienten über ein Jahr Verlauf der Therapie, Tumorlast zu verringern und die Lebensqualität deutlich zu verbessern. Dieser Bericht zeigt die Anwendung von personalisierten gezielte Therapie durch eine umfassende genomische Profilierung in metastasierten kolorektalen Adenokarzinom geführt.

Eine 39-jährige Frau wurde mit einer sporadischen rektale Adenokarzinom diagnostiziert, die über geringe anteriore Resektion (LAR) wurde ausgeschnitten, und in Szene gesetzt durch pathologische Untersuchung des Tumors als pT3N0 ohne Infiltration von benachbarten Lymphknoten oder Fernmetastasen [1]. Der Patient erhielt adjuvanten Radiochemotherapie um 6 Monate intravenös verabreichtem 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin Chemotherapie. Etwa ein Jahr nach der ersten Diagnose, zwei Läsionen wurden in der Lunge, die mit metastatischer Erkrankung entdeckt. gefolgt von einer 6-monatigen Kurs von FOLFIRI (5-FU, Leucovorin und Irinotecan) und Bevacizumab wurde Pulmonary Metastasektomie abgeschlossen. Ein Jahr später Identifizierung zusätzlicher Läsionen in der Lunge aufgefordert, eine zweite Metastasektomie von 6 Zyklen von Capecitabin gefolgt. Ihre Krankheit weiterhin mit mehreren Metastasen in der Lunge, Bauch, Becken und fortzuschreiten. Zur Vermeidung Symptome von einem großen Becken Tumor entstehen, abdomino-perineale Resektion durchgeführt wurde und die anschließende molekulare Tests bestätigten den Tumor als KRAS Wildtyp. Anti-EGFR Kombinationsbehandlung mit FOLFIRI und Cetuximab wurde für 9 Monate bis zur Beendigung wegen Fortschreiten der Krankheit eingeleitet und fortgesetzt. Patient erhielt dann XELOX (Capecitabin und Oxaliplatin) Chemotherapie für 7 Monate wieder bis zur Krankheitsprogression auftrat. Ihr ECOG-Performance-Status sank auf 3 im Wesentlichen auf Krebs-Symptome einschließlich eingeschränkter Mobilität, Dyspnoe mit Husten und Bauchschmerzen. Umfassende genomische Profilierung erhalten rationalen Ansätze zur gezielten Therapie in einem jungen Patienten zu identifizieren, die Richtlinie getrieben Therapien voll ausgeschöpft hatte.

Umfassende Genomprofil identifiziert Amplifikation ErbB2 im metastasierten Tumor (quantitativ als 21 Kopien geschätzt), sowie ein Verlust der Funktion Punktmutation innerhalb TP53. Kombination Therapie von Trastuzumab mit einem Rückgrat von Capecitabin und Oxaliplatin wurde gestartet. Der Patient’s-Performance-Status begann innerhalb von zwei Monaten zur Verbesserung der Behandlung zu initiieren, mit einem ECOG Score von 2, die Verbesserung im Laufe der nächsten fünf Monate Null, was auf eine erhöhte Mobilität und nahezu vollständige Auflösung der Symptome. Zu beachten ist, wurde Oxaliplatin nach 6 Monaten Behandlung eliminiert. Bildgebung mit PET / CT-Scans bei 3 und 5 Monate nach der anti-ErbB2 Behandlung zeigte Reduktion der Tumorlast mit SUV in der Läsion an der Spitze der rechten Lunge 5,1-4,0 und Reduktion des Tumorvolumens von knapp 20% (Abbildung 1) zu fallen. Für die Restbeckenerkrankung, reduziert SUV 12,2 bis 9,1 mit einem geschätzten 33% ige Reduktion der Metastasen in diesem Bereich. Der Tumormarker CEA und CA 19-9 zeigten beide deutliche Abnahmen in den ersten 7 Monaten der Behandlung, die jeweils einem Drittel ihrer Anfangswerte reduziert. Behandlung mit Trastuzumab fortgesetzt für 12 Monate insgesamt, nach welcher Zeit der Patient’s Symptome mit Biomarkern und Radiologie bestätigte progressive Erkrankung zurückgeführt.

Metastatische Tumorproben aus einer früheren Lungen Metastasektomie wurden für die Histopathologie vorgelegt, sowie umfassende genomische Profilierung mit der FoundationOne ® Test (Foundation Medicine Inc. Cambridge, MA). Die Hybridisierung Erfassung von 3.734 Exons von 236 Krebs-Genen und 47 Introns von 19 Genen, die üblicherweise in Krebs neu arrangiert wurde angewendet ge; 50 ng DNA extrahiert aus Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten Tumor und auf eine mittlere Abdeckung Tiefe sequenziert gt; 500x [2].

Das kolorektale Karzinom wirkt sich eine beträchtliche Patientenpopulation mit einem geschätzten 132.700 Neuerkrankungen in den USA im Jahr 2015 CRC 49.700 Todesfälle pro Jahr verursacht, diese Krankheit macht die zweithäufigste Ursache für Krebstod bei Männern und Frauen kombiniert [3]. Die Prognose ist eng mit der Bühne bei der Diagnose verbunden sind, bei Patienten mit metastasierten Erkrankung präsentiert einen Median von 2 Jahren mit palliative systemische Therapie überleben [4]. Jüngste Fortschritte in der chirurgischen Resektion und Kombinationstherapie haben die 5-Jahres-Überlebens für eine Untergruppe von Patienten mit oligometastatic disease [5] deutlich verbessert. Doch für die meisten Patienten mit metastasierten Erkrankung ist eine medizinische Behandlung orientiert sich an Krankheit und der Behandlung assoziierte Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheit Beschönigung Minimierung [6].

ErbB2 codiert der Rezeptor-Tyrosinkinase-HER2, ein Mitglied der Faktor-Rezeptor-Familie des epidermalen Wachstums, die normale Zellproliferation und Gewebewachstum in Verbindung gebracht wurde. ErbB2 Verstärkung (2,5-3%) oder Mutation (

2%) in einer kleinen Untergruppe von CRC-Patienten [7. 8]. In CRC Überexpression von HER2 membranöse entspricht der beobachteten Häufigkeit der zugehörigen Genveränderungen [9]. Wenig ist über den prognostischen Wert von HER2-Überexpression in CRC bekannt, obwohl eine aktuelle Meta-Analyse keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben gefunden [10]. ErbB2 Amplifikation und HER2-Überexpression wurden in Karzinomen der Brust gekennzeichnet, wo sie klassifiziert 15-20% der Fälle als eigene Untergruppe mit einer schlechten Prognose und erhöhte Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens [11] am besten ist. Trastuzumab, ein Anti-HER2 monoklonalen Antikörper, die die extrazelluläre Domäne abzielt, ist für den Einsatz in Magen- und Brustkrebs FDA-zugelassene überexprimierenden HER2 und hat seine Wirksamkeit in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie gezeigt [12. 13]. Studium der ErbB2 Verstärkung im Magen-und Brustkrebspatienten haben eine Korrelation zwischen der Kopienzahl Veränderung und Empfindlichkeit gegenüber einer Behandlung mit Trastuzumab, mit höherer Kopienzahl Veränderung führt zu einer vollständigeren Antworten und verbessert das Gesamtüberleben [14 gezeigt. 15] .Die Wirksamkeit von Trastuzumab bei Brust- und Magenkrebs schlägt vor, analog, dass Patienten mit ErbB2 amplifizierte CRC kann auch von gezielten Anti-HER2-Therapien wie Trastuzumab, wie im Fall hier berichtet profitieren. Mindestens zwei Fallstudien haben gezeigt, konsistente Antworten von ErbB2 verstärkt linksseitige kolorektalem Karzinom und Rektumkarzinom zu Trastuzumab-Monotherapie [16. 17]. Die relativ hohen Kopienzahl in diesem Fall von Rektumkarzinom beobachtet kann als Reaktion auf Anti-HER2-zielgerichtete Therapie, verwandt mit dem gleichen Phänomen vorherzusagen, in ErbB2 Brustkrebs verstärkt, aber quantitative Schätzungen der Kopienzahl waren für die bisherigen Fälle im literature.In ein kürzlich veröffentlichter Bericht der HERACLES Studie Ermittler nicht verfügbar, 913 Patienten mit metastasiertem CRC zu identifizieren wurden 44 mit HER2-Überexpression gescreent [18]. Obwohl vorläufige Behandlung mit Trastuzumab und Lapatinib in dieser Untergruppe ErbB2 verstärkt Krebs, wie durch FISH oder IHC identifiziert war ohne signifikante Toxizität und zeigten moderate Aktivität. Weitere klinische Studien diese Bevölkerung mit Anti-HER2-Targeting gezielte Therapie und eine Chemotherapie Rückgrat wie NCT00006015 und NCT00003995 mehr als einem Jahrzehnt eingeleitet wurden vor und hatten negative Ergebnisse, aber eingeschrieben entweder eine ungeschichtet Bevölkerung von fortgeschrittenen CRC-Patienten oder verließ sich auf ausschließlich IHC zu screenen bei Patienten [19]. Die vorzeitige Beendigung dieser Studien wegen des Mangels an ausreichenden Rückstellung hat einige geführt begrenzte Anwendbarkeit von Anti-HER2-Therapie bei CRC-Patienten aufgrund der geringen Häufigkeit von HER2-Überexpression [20] vorzuschlagen. Jedoch aufgrund der hohen Häufigkeit von CRC, anti-HER2 gezielte Therapie das Potenzial für den Einsatz hat bei über 3000 Patienten pro Jahr allein in den USA. Umfassende genomische Profilierung bietet sowohl quantitative Abschätzung der ErbB2 sowie Verstärkung als Beurteilung der Rest des genomischen Profils, und, wenn im Verlauf der klinischen Versorgung angewendet bieten könnte besseren Einblick in die Wirksamkeit von anti-HER2 gezielte Therapie in ErbB2 verstärkt CRC-Patienten.

Die Prognose ist ungünstig für Patienten mit metastasiertem CRC refraktär gegenüber Standardbehandlungen mit mediane Überlebenszeit von ca. 6-9 Monate [21. 22]. Bei diesem Patienten der zusätzliche Aktivierungs Änderung TP53 auch umfassende Genomprofil identifiziert durch wurde mit schlechten Überlebens [23] verbunden. Dieser Patient mit einer ErbB2 verstärkt Rektumkarzinom, nach vorheriger Richtlinie angetrieben Therapien anstrengend, hat für 12 Monate zu Trastuzumab mit einem XELOX-Backbone. Somit stellt dieser Fall ein viel besser als erwartetes Ergebnis gegeben Versagen der Standardbehandlung, und im Vergleich von vor Therapielinien bei demselben Patienten zu profitieren. Im Gegensatz zu dem Versagen der früheren Behandlung mit XELOX Allein dieser Patientin’s nachfolgende Reaktion deutet darauf hin, dass die Wirksamkeit durch Zugabe von Trastuzumab, wahrscheinlich im Zusammenhang mit der relativ hohen getrieben ErbB2 Verstärkung in diesem Fall quantitativ abgeschätzt 21 Kopien sein.

Einige Forscher haben das Verhältnis von progressionsfreie Überleben auf einem bestimmten Schema vorgeschlagen, dass der Präzedenzfall ein als ein weiteres Surrogat für biologische Wirkung bei fortgeschrittenem Krebs übersteigt [24]. Der aktuelle Fall eines Patienten mit Trastuzumab behandelt und Chemotherapie zeigt eine klare, dauerhafte, symptomatisch, und röntgenologischen Nutzen und ohne signifikante Toxizität nach Erschöpfung der Behandlungsstandard-Therapie. Obwohl Progression letztlich aufgetreten ist, erlebt der Patient erhebliche Verbesserung der Krebs-assoziierte Symptome. Dieser Ansatz der umfassenden Genomprofilerstellung ermöglicht die Identifizierung von klinisch relevanten, aber selten genomischen Veränderungen, die sonst im Rahmen der traditionellen molekularen Tests zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms unerkannt bleiben würden. Weitere Untersuchungen sowohl bei der Einstellung von klinischen Studien und der klinischen Routine wird auf diesen Erkenntnissen zu erarbeiten erforderlich.

INTERESSENKONFLIKT

AG, BY, RY, JE, DL, JC, KW, PJS, JSR, VAM und SMA von eingesetzt werden und Beteiligung an der Stiftung Medizin haben, Inc. TG erhielt nicht Gehalt Forschungsunterstützung von Bristol-Myers Squibb und Bayer Onkologie . UD, HA und FAB haben nichts zu erklären.

Repräsentative CT Bilder der oberen Lungenmetastasen zu Beginn der Studie (A) und nach 3 Monaten von Trastuzumab und Chemotherapie (B).

Der Pfeil zeigt deutlich Tumorbelastung regrediert. (Anmerkung: Atem Variabilität Konten für leichte anatomische Unterschiede in Pre / Post-Imaging).

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