Diagnose und Behandlung von Hyponatriämie …

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Diagnose und Behandlung von Hyponatriämie ...

Diagnose und Behandlung von Hyponatriämie bei Krebspatienten

Abstrakt

Hyponatriämie, eine gemeinsame Elektrolyt Anomalie in der Onkologie der Praxis kann basierend auf einer systematischen Analyse der veröffentlichten Studien ein negativer prognostischer Faktor bei Krebspatienten. Der größte von Beweisen kommt von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), für die Hyponatriämie als unabhängiger Risikofaktor für schlechte Ergebnis in sechs von 13 Studien identifiziert wurde. Hyponatriämie in den Krebspatienten in der Regel durch das Syndrom der inadäquaten ADH (SIADH) verursacht, die häufiger mit SCLC entwickelt als bei anderen Malignitäten. SIADH kann durch ektopische Produktion von Arginin-Vasopressin (AVP) von Tumoren oder durch Wirkung von Anti-Krebs-und Palliativ Medikamente auf AVP Produktion oder Wirkung angetrieben werden. Andere Faktoren können hypovolemic Hyponatriämie verursachen, einschließlich Durchfall und Erbrechen, die durch die Krebstherapie verursacht. Hyponatriämie kann vor oder während der Krebsbehandlung auf Routinelabortests festgestellt werden oder können durch das Vorhandensein von meist neurologische Symptome vorgeschlagen. Die Behandlung hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich der Schwere der Symptome, Beginn Timing und Extrazellulärvolumens Status. Geeignete Diagnose ist wichtig, weil die Behandlung von Ätiologie unterscheidet, und der falsche Ansatz kann die Wahl des Elektrolyten Anomalie verschlechtern. Wenn Hyponatriämie durch SIADH verursacht wird, wird hypertonen Kochsalzlösung für die akute, symptomatische Fälle angegeben, während Flüssigkeitsrestriktion empfohlen wird eine langsamere Geschwindigkeit der Korrektur für chronische asymptomatische Hyponatriämie zu erreichen. Pharmakologische Therapie kann notwendig sein, wenn der Fluidbeschränkungs unzureichend ist. Die oral aktiven, selektiven AVP-Rezeptor 2 (V2 ) -Rezeptor-Antagonist bietet Tolvaptan einen Mechanismus-basierte Option Hyponatriämie verursacht durch SIADH oder anderen Bedingungen mit ungeeigneten AVP Erhebungen zur Korrektur. AVP Effekte im Nierensammelkanal Durch die Blockade, Tolvaptan fördert aquaresis, was zu einer kontrollierten Anstieg des Serum-Natriumspiegel.

Stichwort: Krebs, Hyponatriämie, Syndrom der inadäquaten ADH, Arginin-Vasopressin, Tolvaptan

Einführung

Hyponatriämie ist ein Elektrolyt Anomalie häufig in der Onkologie der Praxis auftreten und wird in der Regel durch ein Serum-Natrium-Ebene definiert &# X0003c; 135 mmol / l [1. 2]. Obwohl viele Fälle asymptomatisch sind, können Hyponatriämie neurologische Symptome verursachen, insbesondere wenn Serum-Natrium schnell abnimmt oder einem wesentlichen Teil [3]. Die Inzidenz und Prävalenz von Hyponatriämie stark variieren, abhängig von der Krebsart, klinischen und Serum-Natrium-Cutoff-Punkt. Unter Krebspatienten tritt Hyponatriämie am häufigsten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC). In einer Analyse von neun aufeinander folgenden klinischen Studien, die gemeinsam an vier Krankenhäusern in Dänemark und Schweden, ein Serum-Natrium-Ebene &# X0003c; 136 mmol / l wurde in 415 von 1.684 SCLC-Patienten (24,6%) [4] identifiziert. Preise von 25%&# X02013; 44% wurden in kleineren SCLC Kohorten berichtet, als eine ähnliche Serum-Natrium-Cutoff verwendet wurde [5 &# X02013; 7], während Raten &# X0223c; 15% wurden gefunden, wenn ein Serum-Natrium-Ebene &# X0003c; 130 mmol / l wurde als Cutoff [8 verwendet. 9].

Die meisten Fälle von Hyponatriämie werden durch das Syndrom der inadäquaten ADH (SIADH) verursacht werden, mit höheren Raten von SIADH mit SCLC gefunden als bei anderen bösartigen Erkrankungen [2. 10]. Allerdings Hyponatriämie&# X02014, ob durch SIADH, Krebsbehandlung ausgefällt, oder andere Ursachen&# X02014, kann mit anderen soliden Tumorarten neben SCLC, sowie mit hämatologischen Malignitäten auftreten. In diesem Artikel werden die Gründe für Diagnose und Behandlung von Hyponatriämie bei Krebspatienten, überprüft ihre wichtigsten Ursachen und diskutiert dann Behandlungsmöglichkeiten, mit einem Schwerpunkt auf der praktischen Anwendung des Arginin-Vasopressin (AVP) -Antagonisten Tolvaptan.

R EGRÜNDUNG für D iagnose und M anagement von H yponatremia in C ancer P atients

Eine systematische Suche mit PubMed und MEDLINE von Anfang bis Ende Dezember 2011 war geführt englischsprachigen Studien zu identifizieren, die die Auswirkungen von Hyponatriämie auf das Ergebnis bei Krebspatienten untersucht. Dreizehn Studien wurden in SCLC identifiziert, darunter sechs Interessenten und sieben retrospektive Studien (Tabelle 1) [4 &# X02013; 9. 11 &# X02013; 17]. Studiengrößen lagen im Bereich von 76&# X02013; 1.960 Patienten mit unterschiedlichen Serum-Natrium-Cutoff-Punkte verwendet Hyponatriämie zu definieren. Hyponatriämie war signifikant mit einer kürzeren Überlebensdauer assoziiert auf univariate Analyse der Studie Kohorten in sieben der 13 Studien (54%) und auf der multivariaten Analyse in sechs Studien (46%). Der prognostische Wert der Hyponatriämie bei Studien variiert auf der Patientenpopulation abhängig; es war für eine kürzere Überlebenszeit bei Patienten mit ausgedehnter Erkrankung Prognose aber nicht mit begrenzter Krankheit in einem japanischen Kohorte bei Patienten [14], während das Gegenteil in einer dänischen Kohorte vorgeschlagen wurde [5]. In der größten Studie wurde eine Vorbehandlung Hyponatriämie unabhängig mit einer kürzeren Überlebenszeit verbunden sind, vor allem in der 6- bis 24-Monats-Zeitraum nach Beginn der Behandlung [13]. Failure Serum-Natrium zur Normalisierung war ein negativer prognostischer Faktor in einer Studie, in dem die Basislinie Serum-Natrium-Ebene auch für Ergebnisprognose war [7]. Eine Untergruppe von 61 Patienten hatten Baseline-Serum Natrium-Werte &# X0003c; 130 mEq / L und empfangenen mindestens zwei Zyklen von Chemotherapie; Patienten Serum Natrium Ebenen versagt durch den zweiten Zyklus, dessen sowohl uni- und multivariate als die Analysen hatten schlechtere Überleben Ergebnisse zu normalisieren, die Serum-Natrium-Werte hatten &# X02265; 136 mmol / L.

Die prognostische Wert von Hyponatriämie für das Überleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Mehrere Studien wurden identifiziert, die die Auswirkungen eines niedrigen Serum-Natrium-Ebene auf das Überleben Ergebnisse bei Patienten mit malignen Erkrankungen als SCLC (Tabelle 2) untersucht. Hyponatriämie wurde als negative prognostischer Faktor in sowohl univariate und multivariate Analyse identifiziert in zwei von drei Studien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs [16. 18. 19], zwei Studien von Nierenzellkarzinomen [20. 21], und in separaten Studien von Magenkrebs [22. 23] und nicht-Hodgkin-Lymphom [24].

Die prognostische Wert von Hyponatriämie für das Überleben von Patienten mit Krebs, andere als kleinzelligem Lungenkrebs

Drei große Studien untersuchten die prognostische Bedeutung der Hyponatriämie bei Krankenhausaufnahme (Tabelle 2). Die erste Studie untersuchte 7689 Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die im Jahr 1995 auf der Intensivstation in der U. K. zugelassen wurden&# X02013; 2007 [25]. Ein Serum-Natrium-Ebene &# X0003c; 130 mmol / l wurde bei 4,2% der 6.766 Patienten identifiziert, die Beurteilungen bei Eintritt hatte, und war dies unabhängig mit einem deutlich größeren Risiko für Mortalität im Krankenhaus assoziiert (Odds Ratio [OR] 2,47; 95% Konfidenzintervall [ CI], 1,70&# X02013; 3,60). Die zweite Studie umfasste 6.612 Patienten mit metastasierendem Krebs zugelassen zwei Boston Universitätskliniken im Jahr 2000&# X02013; 2002 [26]. Ein Serum-Natrium-Ebene &# X0003c; 135 mmol / l wurde in 10,8% dieser Patienten identifiziert, und dies wurde auch deutlich mit einem größeren Risiko verbunden ist, um die Mortalität im Krankenhaus (OR 2,05; 95% CI, 1,67&# X02013; 2,53). Bemerkenswert ist, erhöht das Risiko für Mortalität im Krankenhaus als Serum-Natrium-Niveaus zurückgegangen, mit einer OR von 4,8 (95% CI, 1,3&# X02013; 18.2) für Patienten mit einem Serum-Natrium-Ebene &# X02264; 120 mmol / L. Die dritte Studie untersuchte die Auswirkungen von Hyponatriämie unter 3.357 Krebspatienten mit dem M. D. Anderson Cancer Center während einer im Jahr 2006 3-Monats-Zeitraum zugelassen sind [27]. Hyponatriämie (definiert als Serum-Natrium-Ebene &# X0003c; 135 mEq / L) wurde in 47% der Patienten (23% bei Eintritt und 24% während des Krankenhausaufenthaltes erworben identifiziert), und dies wurde unabhängig mit einem schlechteren 90-Tage-Überlebenswahrscheinlichkeit zugeordnet. Zu beachten ist, Patienten, deren Serum-Natrium Spiegel hat nach der Zulassung nicht verbessern hatte eine höhere 90-Tage-Mortalitätsrisiko als diejenigen, deren Serum-Natrium verbessert (Hazard Ratio [HR], 2,09, 95% CI, 1,40&# X02013; 3,15).

Leider können die Daten aus den Studien SCLC nicht zu einer Meta-Analyse kombiniert und unterzogen werden, da die meisten nicht HRs Überlebensergebnisse gemeldet haben. Darüber hinaus hat die Auswirkungen von Hyponatriämie auf Ergebnisse bei Patienten mit anderen Krebsarten wurde in nur einer begrenzten Anzahl von Studien untersucht. Dennoch, wenn diese Daten zusammen betrachtet werden, unterstützen sie die Hypothese, dass Hyponatriämie ein negativer prognostischer Faktor bei Krebspatienten ist.

C auses von H yponatremia in C ancer P atients

Hyponatriämie entwickelt sich typischerweise in Gegenwart von überschüssigem Wasser im Verhältnis zu vorhandenen Natriumspeicher im Körper [3]. Die meisten Fälle reflektieren beeinträchtigte die Wasserausscheidung, in der die Fähigkeit der Nieren Wasser zu beseitigen, nicht mit Wasseraufnahme zu halten, aber in einer Minderheit der Fälle Hyponatriämie wird durch übermäßige Wasseraufnahme angetrieben. Hyponatriämie wird oft von SIADH bei Krebspatienten verursacht [2. 10]. In dieser Einstellung ektopische Sekretion von AVP von Tumorzellen (auch ein ADH [ADH] bekannt) wird in den Antrieb des hyponatriämischen Zustand wichtig. Unter normalen Bedingungen wird AVP durch den Hypophysenhinterlappen in Antwort auf Erhöhungen der Plasma-Osmolalität von Osmorezeptoren im anterioren Hypothalamus nachgewiesen sezerniert, oder durch Senkung des Blutvolumens oder detektierte Druck von im Karotissinus, Aortenbogen liegt Barorezeptoren, Atrien und Lungenvenensystem [28]. AVP aktiviert dann AVP-Rezeptor 2 (V2 ) Rezeptoren auf der basolateralen Membran der renalen Sammelkanal Zellen befinden Bewegung von Aquaporin-2 enthaltenden Vesikeln aus dem Zytoplasma zu der apikalen Membran und wiederum, verbessern die Wasserdurchlässigkeit der apikalen Membran [29] zu fördern. Durch diesen Mechanismus fördert AVP Wasser Reabsorption und reduziert folglich Plasmaosmolalität. Weitere AVP-Sekretion unterdrückt wird normalerweise einmal Plasmaosmolalität unterhalb eines genetisch definierten Schwellenwert fällt [28]. In SIADH ist jedoch AVP Sekretion nicht vollständig trotz der geringen Plasmaosmolalität unterdrückt und stattdessen kontinuierlich erhöhten AVP Ebenen werden durch nonosmotic Faktoren einschließlich ektopischen Produktion von AVP gehalten. In einigen Fällen andere Neurohormone, wie zum Beispiel atriales natriuretisches Peptid, [30 kann auch auf die Persistenz von niedrigen Plasmaosmolalität beitragen. 31].

SIADH wird am häufigsten bei Patienten mit SCLC, auftritt bei einer Frequenz von 11% gefunden&# X02013; 15% [32. 33]. SIADH ist berichtet worden in &# X0223c; 3% der Patienten mit Kopf- und Halskrebs (HNC) [34], am häufigsten bei Patienten mit Läsionen in der Mundhöhle und weniger häufig bei Patienten mit Läsionen im Larynx, des Nasopharynx, Hypopharynx oder anderen Websites [35] . SIADH wurde auch bei Patienten mit einer Vielzahl von anderen soliden Tumoren und hämatologischen Malignitäten, aber zu niedrigeren Preisen als die mit SCLC oder HNC gefunden [2 identifiziert. 10]. Neben Krebs kann SIADH durch eine Vielzahl von anderen Bedingungen verursacht werden, einschließlich des zentralen Nervensystems (CNS) Störungen (zB entzündliche oder demyelinisierenden Erkrankungen, Subarachnoidalblutung, Schädeltrauma), Lungenerkrankungen (zB Tuberkulose, Lungenentzündung, akute respiratorische Insuffizienz, Positiv- Druckbeatmung), HIV-Infektion, und längere Zeit anstrengende Übung [3. 28].

Medikamente in der Behandlung und Linderung von Krebs verwendet wird, kann auch dazu führen, Hyponatriämie durch SIADH (Tabelle 3) zu induzieren. Vincristin und, in geringerem Maße, Vinblastin SIADH induzieren durch Veränderung normalen osmotischen Kontrolle der ADH-Sekretion durch eine neurotoxische Wirkung auf den Hypothalamus&# X02013; Hypophysen-Achse [36 &# X02013; 38]. Cyclophosphamid induziert SIADH durch die Handlungen von AVP in den Nieren potenzieren, und möglicherweise durch AVP Sekretion stimulierenden [38]. Dies kann zu einer Wasservergiftung führen, auch wenn moderate Dosen von Cyclophosphamid eingesetzt werden, weil die Patienten große Mengen von Flüssigkeiten in dem Bemühen, zu trinken, werden ermutigt, chemische Zystitis zu verhindern [39. 40]. In ähnlicher Weise Opioiden und Antidepressiva, einschließlich trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, stimulieren AVP-Sekretion, während nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente die Wirkung von AVP in den Nierentubuli [38] potenzieren.

bekannt Drogen Arginin-Vasopressin durch Beeinflussung (AVP) Produktion oder Wirkung Hyponatriämie verursachen

Die Entwicklung der Hyponatriämie bei Cisplatin-Therapie trägt besondere Erwähnung. Cisplatin stimuliert AVP-Sekretion SIADH zu verursachen, aber es kann auch direkt Nierentubuli mit Natriumresorption zu stören beschädigen, die in seltenen Fällen zu Hyponatriämie über Salzverlust Nephropathie führen kann [41]. In ähnlicher Weise kann bei Patienten übermäßigen Natriumverlust von zerebralen Salzverlust resultierende entwickeln mit Hirnmetastasen, Schädeltrauma oder Meningitis, oder nach ZNS-Chirurgie [42]. Diese Salzverlust-Syndrome sind oft nur schwer von SIADH zu unterscheiden, weil jeder durch niedrige Plasma und Natrium Osmolalität gekennzeichnet ist, hohe Urin Natriumkonzentration und höhere Urin als Plasma-Osmolalität. Allerdings ist die Unterscheidung wichtig, weil ihr Management unterscheidet, und das falsche Management-Ansatz der Wahl zu einer Verschlechterung der Hyponatriämie führen kann, mit möglichen negativen Folgen [2].

D iagnose von H yponatremia

Hyponatriämie kann vor oder während der Krebsbehandlung übrigens auf Routinelabortests festgestellt werden, oder es kann durch das Vorhandensein von meist neurologische Symptome (zum Beispiel Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Lethargie, Verwirrtheit, niedergedrückte Reflexe) [3] vorgeschlagen. Schwerwiegende neurologische Komplikationen nach großen oder schnellen Rückgang der Serum-Natrium, einschließlich Krampfanfälle, Koma, Atemstillstand oder Hirnstamm Herniation auffällig sein. Die Symptome, die mit Hyponatriämie sind auf die Wasserbewegung in der durch den niedrigen Plasmaosmolalität verursacht Gehirn. Wasser bewegt sich über einen osmotischen Gradienten von intravaskulären Räumen in Gehirnzellen, wodurch intrakraniellen Druck zu erhöhen. Jedoch werden adaptive Mechanismen aktiviert, um zunächst anorganischen gelösten Stoffen extrudieren (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und organische gelöste Stoffe (beispielsweise Glutamat, Myoinositol) aus den Gehirnzellen, um Hirnödem [43] zu begrenzen. Das Gehirn des adaptiven Mechanismen sind in der Regel abgeschlossen innerhalb &# X0223c; 48 Stunden, die erklärt, warum langsam Serum-Natrium-Abnahmen können keine Symptome verursachen. Jedoch können diese Anpassungsmechanismen durch große oder schnelle Serum-Natrium verringert sich überwältigt werden, wodurch für das Auftreten von Symptomen in solchen Fälle. Auf der Basis des Gehirns Anpassungszeitrahmen wird Hyponatriämie als akut eingestuft, wenn sie innerhalb von 48 Stunden oder chronische entwickelt, wenn es entwickelt sich über &# X0003e; 48 Stunden [44].

Die Differentialdiagnose der Hyponatriämie ist wichtig für eine angemessene Behandlung der Auswahl der Anomalie zu korrigieren, und basiert auf den klinischen und Laboruntersuchungen (Abb. 1) [1. 45]. Der erste Schritt ist Plasmaosmolalität zu bestimmen; es wird niedrig sein (&# X0003c; 280 mOsm / kg) in den meisten Fällen. Normale oder hohe Plasma Osmolalität deutet auf die Anwesenheit einer osmotisch aktiven Substanz, wie beispielsweise Glucose (d.h. Hyperglykämie). Für Patienten mit niedrigem Plasma-Osmolalität, ist der nächste Schritt Urinosmolalität zu bewerten, um zu bestimmen, ob die Nieren verdünnenden Mechanismen intakt sind. Normale Nieren erarbeiten eine möglichst verdünnten Urin (&# X0003c; 100 mOsm / L) im Angesicht der Hyponatriämie, und dieses Szenario schlägt vor, zu hohe Wasseraufnahme als Ursache. Beeinträchtigte Wasserausscheidung durch unsachgemäß konzentrierter Urin vorgeschlagen (&# X0003e; 100 mOsm / L) in Gegenwart von Hyponatriämie. Für Patienten mit unangemessener konzentrierter Urin, ist es entscheidend, das extrazelluläre Fluidvolumen Status zu bewerten. Volumenmangel (Hypovolämie) durch orthostatische Hypotonie oder Tachykardie, trockene Schleimhäute und schlechte Hautturgor vorgeschlagen, während Volumenexpansion (Hypervolämie) durch die Anwesenheit von s.c. vorgeschlagen Ödemen oder Ascites [28]. Patienten ohne klinische Hinweise auf Hypovolämie oder Hypervolämie gelten als euvolemic zu sein.

Algorithmus für die Differentialdiagnose von Hyponatriämie.

Weitere Hinweise über Volumenstatus kann aus Messungen von Urin-Natrium, Blutharnstoffstickstoff (BUN), Serum Harnsäure und Serum-Kalium [28 erhalten werden. 45. 46]. Urin-Natrium &# X0003e; 30 mmol / l in Abwesenheit von Diuretikum Verwendung oder Nierenerkrankung ist unterstützend eines euvolemic Zustand, während eine niedrige Natriumspiegel Urin (&# X0003c; 30 mmol / l) ist unterstützend von Hypovolämie, weil die Nieren Natrium resorbieren Volumen zu sparen. Jedoch kann der Urin Natriumspiegel hoch sein, wenn die Nieren verantwortlich für den Natriumverlust sind, wie in Salzverlust-Syndrome, oder bei älteren Patienten, die sich langsam zu einer schnellen Volumenmangel anzupassen. Niedrige BUN und Serum-Harnsäurespiegel sind auch unterstützend euvolemia, während hohe Werte unterstützt Hypovolämie sind; Variationen in den Mengen dieser Stoffe spiegeln Veränderungen in ihrem proximalen Reabsorption auf Volumenstatus basiert.

Kaliummangel kann Diuretika-induzierte Hyponatriämie [45] sein andeutend. Zusätzlich Ermittlung der Säure-&# X02013;; Base und Kalium-Gleichgewicht kann bei Patienten, bei denen die Diagnose nicht offensichtlich ist nützlich sein zum Beispiel, metabolische Alkalose und Hypokaliämie vorschlagen Diuretikum Verwendung oder Erbrechen, metabolische Azidose und Hypokaliämie vorschlagen Durchfall oder Missbrauch von Abführmitteln und metabolische Azidose und Hyperkaliämie legen nahe, Nebennierenrindeninsuffizienz [47]. Auf der anderen Seite, Plasma Bicarbonat und Kaliumkonzentrationen sind typischerweise normal in Patienten mit SIADH [48]. Volumenmangel mit hohem Natriumgehalt Urin und begleitende Hyperkaliämie sollte Verdacht auf mineralocorticoid Mangel erhöhen; eine geringe Urinkaliumspiegel oder transtubular Kaliumgradient kann die Bestätigung ein [28].

Wie bereits erwähnt, wird Hyponatriämie in der Onkologie Einstellung in der Regel durch SIADH verursacht&# X02014, die durch eine im wesentlichen normale Extrazellulärvolumens gekennzeichnet ist (euvolemia). Euvolemic Hyponatriämie kann auch mit Hypothyreose (bei Patienten mit Myxödem oder Panhypopituitarismus) oder Nebennierenrindeninsuffizienz und damit Beurteilung der Schilddrüse und Nebenfunktion verbunden sein kann, in der Differentialdiagnose [3 betrachtet werden. 28. 46. 49]. Hypovolämischen Hyponatriämie kann entweder durch Nieren- oder extrarenale Natriumverlust verursacht werden; der ehemalige ein Ergebnis der Diuretika-Therapie, zerebrale Salzverlust oder mineralocorticoid Mangel kann sein, während die letztere Magen-Darm-Natriumverlust durch Erbrechen oder Durchfall, dritten Raumverluste durch Darmverschluss, Pankreatitis, Muskeltrauma oder Verbrennungen verursacht reflektieren kann, oder übermäßiges Schwitzen während Ausdauer trainieren. Hypervolemic Hyponatriämie ist mit kongestiver Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom und akutem und chronischem Nierenversagen.

Behandlungsmöglichkeiten

Formalisierte Richtlinien für die Behandlung von Hyponatriämie bei onkologischen Patienten wurden bisher nicht nachgewiesen. Im Allgemeinen hängt die Behandlung von Hyponatriämie, ob oder ob nicht die Symptome vorhanden sind, deren Schwere und Zeitpunkt des Beginns und der extrazellulären Volumenstatus des Patienten [1. 3. 28]. Symptomatische Patienten erfordern sofortige Aufmerksamkeit, um schwerwiegende Komplikationen zu verhindern. die adaptive Mechanismen jedoch, dass Gehirn bei der Entwicklung von chronischen Hyponatriämie Schwellung steuern auch das Gehirn auf osmotischen Demyelinisierung anfällig machen, wenn Serum-Natrium in einer allzu schnellen Weise korrigiert wird. Daher sollte die Serumnatriumgehalt in kontrollierter Weise erhöht werden: die Geschwindigkeit der Korrektur gehalten werden soll &# X0003c; 12 mmol / l in 24 Stunden und &# X0003c; 18 mmol / l in 48 Stunden [28]. Bei Patienten mit akutem Ausbruch von Hyponatriämie sind weniger anfällig für osmotische Demyelinisierung mit schnellen Serum-Natrium erhöht, da die anfänglichen sind adaptive Mechanismen nicht vollständig etabliert. Wenn es jedoch schwierig ist, den Zeitpunkt des Beginns genau zu bestimmen, ist es ratsam, einen chronischen Verlauf und richtige Serum Natrium-Werte in einer kontrollierten Art und Weise zu übernehmen.

Die Korrektur der stark symptomatischen Hyponatriämie bei Patienten mit SIADH oder andere euvolemic Zuständen oder Hypervolämie wird durch Verabreichung hypertoner (3%) Kochsalzlösung über eine kontinuierliche Infusion oder Bolus [28] erreicht. Die Symptome einer schweren Hyponatriämie, wie Anfälle, gestörter Geisteszustand oder Koma, sind in der Regel mit schweren körperlichen Anstrengungen, die Verwendung von 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy), primäre Polydipsie, und postoperativ bei Patienten mit bekannter intrazerebrales Pathologie gesehen. Die Behandlung mit hypertonischer Kochsalzlösung sollte gestoppt werden, sobald die Symptome abgeklungen sind, eine sichere Serum-Natrium-Konzentration erreicht wird, oder die maximale Natrium Korrekturgrenze genähert. Der Behandlungsansatz zu Salzverlust und andere hypovolemic Bedingungen unterscheidet: isotonischer (0,9%) Kochsalzlösung typischerweise bis das Volumendefizit verabreicht wird, korrigiert wird und der Patient wieder in einen Zustand euvolemic [28].

Asymptomatischen Patienten mit euvolemic oder hypervolemic Hyponatriämie sind in der Regel zunächst durch Flüssigkeitsrestriktion, mit dem Ziel einer negativen Wasserbilanz [3 verwaltet. 28]. Fluid (aber nicht Natrium) sollte unterhalb der durchschnittlichen täglichen Urinmenge auf etwa 500 ml beschränkt werden, und jede Droge bekannt SIADH verursachen sollte mit einem anderen Mittel, wann immer möglich und ersetzt werden, die nicht unterbrochen Hyponatriämie dazu führt. Flüssigkeitsrestriktion dauert in der Regel mehrere Tage, bevor ein signifikanter Anstieg der Serum-Natrium-Werte erreicht werden. Flüssigkeits Einschränkung stellt eine besondere Herausforderung in der Onkologie-Patienten, die dringend eine Behandlung mit Cisplatin, weil die Patienten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden müssen, wenn diese Mittel zu erhalten. Ein möglicher Ansatz ist die Hyponatriämie so schnell wie möglich zu korrigieren und dann mit Cisplatin-Therapie (eine wahrscheinlichere Szenario bei Patienten mit schwerer Hyponatriämie) um fortzufahren. Eine zweite Möglichkeit ist, die zur Behandlung von Krebs zuerst&# X02014, was auch eine Verbesserung in der Natrium Status ergeben könnten&# X02014, während die Überwachung sorgfältig für Hyponatriämie (ein wahrscheinliches Szenario, wenn die Krebstherapie zu sein dringlicher erachtet wird). Der Umgang mit diesen Patienten sollte von der spezifischen klinischen Szenario und durch den behandelnden Arzt besten medizinischen Beurteilung diktiert werden.

Die Patienten-Compliance mit Flüssigkeitsrestriktion ist oft schlecht, und daher pharmakologische Interventionen bei Patienten mit euvolemic oder hypervolemic Hyponatriämie in Betracht gezogen werden, die nicht ausreichend ansprechen. Wenn SIADH durch einen Tumor verursacht wird, sollte die pharmakologische Behandlung zunächst vermieden werden, da eine erfolgreiche Behandlung der Tumorerkrankung kann die unangemessene AVP-Sekretion [28] zu beseitigen oder zu reduzieren. Dennoch kann eine pharmakologische Intervention notwendig sein, und mehrere Optionen zur Verfügung.

Ältere Medikamente wie Demeclozyklin, Harnstoff und Lithium werden durch variable Wirksamkeit, schlechte Schmackhaftigkeit und / oder Toxizität beschränkt. Das Tetracyclin-Derivat Demeclocyclin induziert Diabetes insipidus, aber es hat eine unvorhersagbare Einsetzens und funktioniert nur in &# X0223c; 60% der Patienten [28. 50]. Überwachung der Nierenfunktion ist notwendig, weil Demeclozyklin reversible azotemia und Nephrotoxizität verursacht, insbesondere bei Patienten mit oder mit einem Risiko für, Nieren Kompromiss (z solche mit Zirrhose oder Herzinsuffizienz). Lithium induziert auch Diabetes insipidus, aber es funktioniert in einem kleineren Anteil der Patienten als Demeclocyclin [50]. Lithium-Toxizität umfasst Magen-Darm-und ZNS-Nebenwirkungen, Nierentoxizität, Hypothyreose und antianabolic Effekte. Harnstoff ist ein osmotischer Diuretikum, das die Wasserausscheidung erhöht und verringert Natriumausscheidung im Urin [28]. Obwohl es im Allgemeinen wirkungsvoll ist, hat das Potential Harnstoff Azotämie, Leberversagen zu verursachen, und Überempfindlichkeit. Eine zweckmäßige Dosierungsform nicht verfügbar ist, und wegen seines unangenehmen Geschmacks, braucht es in einem stark aromatisierten Flüssigkeit gelöst werden. Harnstoff wird derzeit nur in einigen europäischen Ländern, in denen die Schmackhaftigkeit gilt nicht als ein Problem zu sein.

Die Grenzen der Flüssigkeitsrestriktion und diese älteren pharmakologische Interventionen legen nahe, die Notwendigkeit für neuere, effektivere Behandlungsstrategien. Das V2 Rezeptor auf Nierensammelkanal Zellen eine attraktive molekulares Ziel weil AVP in Patienten mit euvolemic und hypervolemic Hyponatriämie trotz der Anwesenheit von geringen Plasma Osmolalität erhöht ist, und aktiviert die AVP V2 Rezeptor zu Wasser Reabsorption, mit der Folge Verdünnung von Serum-Natrium-Konzentrationen [51] zu stimulieren. Der Einsatz von Vasopressin-Rezeptorantagonisten Hyponatriämie bei Krebspatienten hat zwei potentielle Vorteile Adresse: (a) Patienten, die Chemotherapie mit einer platinbasierten Therapien ohne Bedenken für weitere Hyponatriämie und (b) bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden, wird nicht durchlaufen kann, wobei diese Mittel können die Risiken reduzieren und die Symptome, die mit Hyponatriämie assoziiert zu mildern.

Drei Vasopressin-Antagonisten (conivaptan, Tolvaptan, mozavaptan) wurden in die klinische Praxis und andere eingeführt (zum Beispiel lixivaptan, satavaptan) haben klinische Tests unterzogen. Mozavaptan ist eine orale Vasopressin V2 -Rezeptor-Antagonist in Japan als Orphan-Medikament für die Verwendung bei Krebspatienten mit ektopischen ADH-Syndrom (das heißt übermäßige AVP-Sekretion von Krebszellen führt zu Hyponatriämie) zugelassen. Kurzzeit (7 Tage) zur Behandlung von 16 Patienten mit ectopic ADH Syndrom ergab signifikante Anstiege in Natriumkonzentrationen, was zu Verbesserungen der Symptome Hyponatriämie [52]. Conivaptan ist eine i.v. verabreicht Vasopressin V1A — und V2 -Rezeptor-Antagonist, mit euvolemic oder hypervolemic Hyponatriämie [53] bei hospitalisierten Patienten Serum Natrium-Werte gezeigt zu erhöhen ist, und es ist für den Einsatz in dieser Patientenpopulation in den USA Die Behandlung mit diesem Mittel zugelassen ist begrenzt auf 2&# X02013; 4 Tage. Tolvaptan, die in Europa für die Behandlung von Hyponatriämie sekundär zu SIADH, in den USA für die Behandlung von euvolemic oder hypervolemic Hyponatriämie und in Japan zur Behandlung von über Wasserretention bei Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassen ist, ist eine orale Vasopressin V2 -Rezeptor-Antagonisten, die einmal täglich verabreicht wird, und kann fortgesetzt werden, nachdem die Patienten aus dem Krankenhaus entlassen werden [54]; Dementsprechend kann es von praktischer Wert für Patienten Hyponatriämie in der Behandlung von Krebs. Im folgenden Abschnitt werden das klinische Profil und den praktischen Einsatz von Tolvaptan.

Tolvaptan

Tolvaptan erhöht Urin Wasserausscheidung durch die Wirkung von endogenem AVP bei V Blockierung2 Rezeptoren im Nierensammelkanal, wodurch freie Wasser-Clearance (aquaresis), die Verringerung Urinosmolalität und folglich erhöht Serum-Natrium-Konzentrationen [55 erhöht. 56]. In der Studie der aufsteigende Stufen der Tolvaptan in Hyponatriämie-1 (SALT-1) und SALT-2-Studien (n = 448), Tolvaptan (Startdosis 15 mg / Tag, die maximale Dosis, 60 mg / Tag) war signifikant besser bei Serum Natrium-Werte als Placebo bei Patienten mit euvolemic oder hypervolemic Hyponatriämie während der ersten 4 Tage der Behandlung und während der gesamten Erhöhung 30-Tage-Studie Zeitraum (beide p &# X0003c; .001) [57]. Signifikant mehr Patienten normalen Serum-Natrium-Konzentrationen mit Tolvaptan als mit Placebo an Tag 4 (40% im Vergleich zu 13% in der SALT-1-Studie und 55% gegenüber 11% in der SALT-2-Studie erreicht, beide p &# X0003c; .001) Und am Tag 30 (53% versus 25% und 58% gegenüber 25%, respectively, beide p &# X0003c; .001). Wichtig ist, ohne die 24 während der ersten Verwendung von Flüssigkeitsrestriktion erreicht wurde Stunden nach der Behandlung, Korrektur des Serum-Natrium-Ebene von Tolvaptan, und es wurde in einer kontrollierten Art und Weise herbeigeführt: nur vier von 223 Patienten (1,8%) hatten eine zu schnelle Serum Natrium-Korrektur am Tag 1 und vier von 223 Patienten (1,8%) hatten einen Serum-Natrium-Ebene &# X0003e; 146 mmol / l an einem gewissen Punkt während der Studiendauer. Tolvaptan wurde im Allgemeinen gut vertragen: Durst (14% gegenüber 5%), Mundtrockenheit (13% gegenüber 4%) und verstärkter Harndrang (7% gegenüber 3%) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die häufiger mit Tolvaptan aufgetreten als unter Placebo . Tolvaptan wurde am Ende der 30-tägigen Studiendauer eingestellt. Wenn 7 Tage später gemessen hatte Serum Natrium-Werte auf ein Niveau, bei den mit Placebo behandelten Patienten gefunden zurückgegangen.

Die SALT-Studien wurden Patienten mit Hyponatriämie aus einer Vielzahl von Ursachen zurückzuführen sind, einschließlich SIADH, Herzversagen und Leberzirrhose. In jeder dieser Untergruppen, sowie in den Untergruppen mit Basis Serum Natrium-Werte &# X0003c; 130 mmol / l oder &# X0003c; 125 mEq / L, die Wirksamkeit von tolvaptan war vergleichbar mit jener in der gesamten Studienpopulation beobachtet [54. 58. 59]. Wie in Abbildung 2 dargestellt wurde Tolvaptan signifikant besser bei Serum Natrium-Werte als Placebo über die ersten 4 Tage und während der gesamten 30-tägigen Behandlungszeitraum verbessert (beide p &# X0003c; .0001) In der Untergruppe von 110 Patienten mit einer primären Diagnose von SIADH [58]. Höhere normalisierte Serum Natrium wurden zu beiden Zeitpunkten (Tag 4, 60% versus 11,5% beobachtet, Tag 30 66,6% versus 26,8%, beide p &# X0003c; .05). Die Einschlusskriterien für die SALT-Studien nicht Patienten mit Onkologie-induzierten SIADH auszuschließen; Jedoch haben Ergebnisse in dieser Subpopulation nicht berichtet. Prospektive Studien sind notwendig, um die Hypothese zu bestätigen, dass Hyponatriämie Verbesserung zu besseren Ergebnissen führt.

Serum-Natrium-Werte SIADH Patienten während der Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo in den SALT-Studien. Investigator diagnostizierten Patienten erhielten eine primäre Diagnose von SIADH vom Prüfer; Labor diagnostizierten Patienten erhielten eine primäre Diagnose von SIADH .

Tolvaptan wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Behandlung von Hyponatriämie sekundär zu SIADH [60] angegeben, während es für die Behandlung von klinisch signifikanten hypervolemic oder euvolemic Hyponatriämie (Serum Natrium angegeben wird &# X0003c; 125 mmol / l oder weniger Hyponatriämie markiert, die symptomatisch ist und Korrektur mit Flüssigkeitsrestriktion widerstanden) in den USA [54]. Es wird bei Patienten mit Hypovolämie Hyponatriämie, Volumenmangel kontra und Anurie, und bei denen, die nicht angemessen, Durst wahrnehmen können oder reagieren und es sollte nicht bei Patienten, deren müssen Serum Natrium-Werte verwendet werden, dringend angehoben werden [54. 60]. Tolvaptan ist auch in Europa bei Frauen, die schwanger sind oder stillen, während es C Kennzeichnung Schwangerschaft Kategorie in den USA [54 trägt. 60].

Tolvaptan Therapie sollte begonnen werden, während Patienten in einem Krankenhaus Überwachung der therapeutischen Reaktion zu ermöglichen und sicherzustellen, dass Serum-Natrium in einer kontrollierten Art und Weise korrigiert wird [54. 60]. Die Anfangsdosis beträgt 15 mg einmal täglich, die ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Mahlzeiten eingenommen werden können. Dosiserhöhungen bis 30 mg einmal täglich und anschließend bis zu einem Maximum von 60 mg einmal täglich können in 24-Stunden-Intervallen vorgenommen werden, wenn Serum-Natrium ist nicht auf das gewünschte Niveau angehoben. Patienten sollten mit Zugang zu ausreichenden Mengen Wasser bereitgestellt werden, um sicherzustellen, dass sie nicht übermäßig austrocknen. Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters, des Geschlechts, der Rasse, leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind nicht erforderlich. Wenn das Serum-Natrium-Ebene steigt bei einer zu schnellen Rate (&# X0003e; 12 mmol / l in 24 Stunden), sollte Tolvaptan abgebrochen werden und die Behandlung mit hypotone Flüssigkeit sollte in Betracht gezogen werden. Nach Abschluss der tolvaptan Therapie sollte Fluidbegrenzungs wieder aufgenommen werden, und Veränderungen in Serum-Natrium und Volumenstatus sollte [54] zu überwachen. Wenn zusätzliche Tolvaptan benötigt wird, sollte die Behandlung in einem Krankenhaus, um die therapeutische Reaktion zu überwachen, neu gestartet werden. In einer Open-Label-Erweiterung der SALT-Studien, Reinitiation von Tolvaptan erhöhte Serum-Natrium-Werte auf ein Niveau vergleichbar mit denen Therapie Erstausbildung gesehen, und diese Werte wurden durch fortgesetzte tägliche Therapie gehalten &# X02265; 1 Jahr [61].

S chlussfolgerungen

Hyponatriämie ist ein negativer prognostischer Faktor bei Krebspatienten, und es wird häufig verursacht durch SIADH. In der Onkologie Einstellung kann SIADH ein Ergebnis von ektopischen AVP Produktion von Tumorzellen sein oder eine Folge der Stimulation der AVP-Sekretion oder Potenzierung von AVP Effekte durch Krebsmedikamente oder palliative Medikamente sein. Erkennungsmerkmal SIADH von anderen zugrunde liegenden Ursachen von Hyponatriämie, insbesondere Salzverlust-Syndrome und andere hypovolemic Staaten, ist wichtig für eine angemessene Behandlung der Auswahl und sicherzustellen, dass die Serum-Natrium-Anomalie nicht verschlechtert wird. Laboruntersuchungen, einschließlich Messungen der Plasma-Osmolalität, Urinosmolalität und Urin-Natrium, und die klinische Beurteilung von Extrazellulärvolumens Status sind entscheidend für die Differentialdiagnose von Hyponatriämie. Symptomatische Patienten mit Hyponatriämie verursacht durch SIADH werden zunächst mit hypertonischen Kochsalzlösung behandelt, während asymptomatischen Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion im Allgemeinen verwaltet werden. Jedoch wird Fluidbegrenzungs mit schlechter Compliance des Patienten zugeordnet ist, und ist es weniger wahrscheinlich mit mehr Erhebungen in Urinosmolalität (indikativ für höhere Plasmaspiegel AVP) [28] wirksam zu sein. Ältere pharmakologische Medikamente, wie Demeclozyklin, Harnstoff und Lithium, zeichnen sich durch ihre variable Wirksamkeit, schlechte Schmackhaftigkeit beschränkt und signifikante Toxizität, wodurch die Notwendigkeit unterstreicht für neue Behandlungsansätze. Durch selektives Blockieren V2 Rezeptoren im Nierensammelkanal liefert Tolvaptan einen Mechanismus-basierten Ansatz für Hyponatriämie sekundäre SIADH, einschließlich Patienten, für die Flüssigkeitsrestriktion war unwirksam zu behandeln. In der onkologischen Einstellung könnte die Verwendung von Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten zu verbessern Hyponatriämie und ermöglichen den Patienten eine angemessene Therapien oder lindern die Symptome zu erhalten. Weitere Studien sind erforderlich, um den prognostischen Wert der Hyponatriämie und ihre Behandlung bei Krebspatienten zu untersuchen.

Ein cknowledgments

Eric Justice von BioScience Communications, New York, NY, sofern das Schreiben und Bearbeiten Unterstützung, Lektorat Unterstützung und Redaktion und Produktion Unterstützung für die Entwicklung des Manuskripts (unterstützt von Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Rockville, MD).

Fußnoten

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