Das follikuläre Lymphom Praxis Grundlagen …

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Das follikuläre Lymphom

Praxis-Grundlagen

Von den mehr als 72.000 Fälle von Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) erwartet im Jahr 2016 in den Vereinigten Staaten diagnostiziert werden [1], ca. 20% sind wahrscheinlich follikulären Lymphomen zu sein. [2] Kein Sex Übergewicht ist für follikuläre Lymphome gesehen, aber die Häufigkeit nimmt mit dem Alter ab und variiert über Rassengruppen. Siehe Bild unten.

Das follikuläre Lymphom, Low-Power-Ansicht. Beachten Sie die knotige Muster von Keimzentren erinnernd. Foto mit freundlicher Genehmigung von Aamir Ehsan, MD.

Anzeichen und Symptome

Das follikuläre Lymphom ist eine Art von Non-Hodgkin-Lymphom, die am häufigsten präsentiert als schmerzlos, langsam fortschreitende adenopathy. Systemische Symptome wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von mehr als 10% oder Asthenie, sind bei Präsentation selten aber in späteren Stadien der Krankheit beobachtet werden. Symptome im Zusammenhang mit Knochenmarkfunktionsstörungen, wie Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder sind bei Präsentation selten, aber können auch in den späteren Stadien der Erkrankung beobachtet werden.

Trotz der Tatsache, dass die meisten follikulären Lymphomen zum Zeitpunkt der Diagnose vorgeschoben werden, ist die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit follikulärem Lymphom etwa 8-10 Jahre, und viele Patienten nicht Behandlung für längere Zeiträume erfordern. [2]

Diagnose

Während der physikalischen Auswertung werden alle Knotenbereiche Lymphe und das Reticuloendothelialsystems sollte untersucht werden. Beteiligt Knoten sind in der Regel nicht schmerzhafte, fest und gummiartig in der Konsistenz. Der Hals, der Leber und der Milz sollte auch untersucht werden. Splenomegalie ist in etwa 50% der Patienten bei der Präsentation anwesend und Hepatosplenomegalie können auftreten.

Eine komplette Blutzellen (CBC) Zählung sollte einschließlich Prüfung des Blutausstrichevaluation erhalten werden. Eine Röntgenaufnahme des Thorax sollte durchgeführt werden. Wenn Befunde anormal sind, als auch einen CT-Scan der Brust betrachten. CT-Scans des Abdomens und des Beckens kann feststellen, ob Bauch- oder Becken adenopathy vorhanden ist.

Biopsy ist wichtig, eine Diagnose von Lymphomen zu etablieren. Erhalten Sie Exzisionsbiopsie eines beteiligten Knoten. Wenn die Krankheit extranodal ist, sollte ein chirurgisches Biopsie-Probe von dem beteiligten Organ erhalten werden.

Da der chromosomalen t (14; 18) in der Mehrzahl der Patienten mit follikulärem Lymphom, Knochenmarksaspiration die Diagnose stellen kann auch helfen, zu finden ist.

Staging und Grading

Die meisten Patienten mit follikulärem Lymphom vorhanden in einem fortgeschrittenen Stadium, und die meisten Patienten haben Knochenmark Beteiligung an der Diagnose. Staging ist wie folgt:

Stufe I — Ein beteiligten Lymphknoten oder Lymphknoten-Bereich

Stufe II — zwei oder mehr betroffenen Lymphknoten oder Lymphknoten-Bereiche auf der gleichen Seite der Membran

Stufe III — Involved Lymphknoten oder Lymphknotenbereiche auf beiden Seiten der Membran

Stufe IV — disseminierte Krankheit, wie Knochenmark, Leber oder Zentralnervensystem Beteiligung

Das follikuläre Lymphom ist weiter in Typen kategorisiert nach der Anzahl der Zentroblasten pro High-Power-Bereich (HPF), wie folgt:

Grade 1 — 0-5 Zentroblasten pro HPF

Grade 2 — 15.06 Zentroblasten pro HPF

3. Klasse — gt; 15 Zentroblasten pro HPF

Management

Die Behandlung ist je nach Stadium der Erkrankung zugrunde. Frühstadium, lokalisierter Erkrankung sollte mit einer Strahlentherapie behandelt werden. Die Beobachtung ist für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung empfohlen, bis sie systemische Symptome entwickeln.

Multiagenten Chemotherapie in Kombination mit Rituximab ist die häufigste First-Line-Behandlung Strategie für follikulärem Lymphom. Kombination mit einer Chemotherapie variieren und umfassen die folgenden:

Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (R-CVP) [3]

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (R-CHOP) [4]

CHOP sofort von tositumomab / Jod-131 Radioimmuntherapie (CHOP-RIT), gefolgt [5]

Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab (FCR)

Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron (R-FCM)

Fludarabin, Rituximab (FR)

Ätiologie und Pathophysiologie

Die meisten Lymphome aus Lymphknotengewebe stammen und häufig in andere Organe metastasieren. Lymphome kann jedes Organ, einschließlich der Haut und des zentralen Nervensystems (ZNS) eindringen, und sie verursachen schädlichen Wirkungen von Organ Invasion und durch Behinderung der anatomischen Strukturen durch eine Tumormasse. [6, 7] Zum Beispiel Ureterobstruktion durch vergrößerte Lymphknoten kann zu Nierenversagen führen.

Erworbene nonrandom chromosomalen Translokationen

Die häufigste erworbenen nonrandom chromosomale Translokation in Patienten mit follikulärem Lymphom ist die t (14; 18), die in mehr als 80% der Fälle gefunden wird. [8] Diese chromosomale Translokation bringt das BCL2-Protoonkogen unter der Transkriptions Einfluss der Immunglobulin-Schwerketten-Gen, zur Überexpression eines funktional normalen Bcl-2-Proteins führt. Überexpression des bcl-2-Protein, ein Protein der mitochondrialen Membran, verleiht einen Überlebensvorteil für die Krebszellen durch programmierten Zelltod inhibierenden oder Apoptose. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Bcl-2 nicht klar ist, wird seine Wechselwirkung mit anderen Homologe Filz um die Wahrscheinlichkeit einer Zelle Apoptose zu bestimmen.

Die Erfassung der t (14; 18) Produkt durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wird häufig bei der Diagnose und Nachsorge von Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt. Dennoch hat diese Translokation bei gesunden Patienten und bei Patienten mit anderen Tumorarten festgestellt worden.

Viren und Chemikalien

Viren als ätiologische Faktoren für Lymphomen in Verbindung gebracht, einschließlich des Epstein-Barr-Virus (EBV), human T-cell lymphotropic virus (HTLV), Typ I, und dem Herpes-Virus im Zusammenhang mit Kaposi-Sarkom (dh humane Herpesvirus [HHV] -8) . Dennoch haben diese Viren sind meist verbunden zu diffundieren oder hochgradige Lymphome.

Chemikalien, wie Pestizide und Haarfärbemittel, wurden mit einem Lymphom verbunden.

Immunschwäche

Angeborene Immundefekte wurden mit Lymphomen in Verbindung gebracht. Erworbene Immunschwäche kann eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) umfassen. Die meisten Lymphome im Zusammenhang mit HIV sind Zwischen-grade oder hochwertigen Lymphome.

Patienten, die auf Immunsuppressiva nach Organtransplantation gewesen sein kann Lymphom zu entwickeln. Die meisten dieser Lymphome sind diffuse oder hochgradige Lymphome.

Klinische Bewertung

Das follikuläre Lymphom tritt meist als schmerzlos, langsam fortschreitende adenopathy. Einige Patienten haben Zunehmen und Abnehmen adenopathy.

Systemische Symptome wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von mehr als 10% oder Asthenie, sind bei Präsentation selten aber in späteren Stadien der Krankheit beobachtet werden. Progression zu einem Zwischen-Klasse oder hochwertigen Lymphom sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient systemische Symptome entwickelt.

Symptome im Zusammenhang mit Knochenmarkfunktionsstörungen, wie Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder sind bei Präsentation selten, aber können auch in den späteren Stadien der Erkrankung beobachtet werden.

Während der körperlichen Auswertung, alle Lymphknoten Bereiche und die Reticuloendothelialsystems sollte geprüft werden, einschließlich der retroaurikulären, submandibular, Gebärmutterhals-, supraclavicularis, Achsel, epitrochlear, Leisten- und Kniekehlenbereich. Beteiligt Knoten sind in der Regel nicht schmerzhafte, fest und gummiartig in der Konsistenz.

Darüber hinaus sollte die Kehle für die Beteiligung des oropharyngealen Lymphgewebe geprüft werden (dh Waldeyer-Ring), und besonderes Augenmerk auf die Bauch Prüfung gegeben werden (zB Leber und Milz), ist als Splenomegalie in etwa 50% der Patienten bei der Präsentation und Hepatosplenomegalie können auftreten.

Aufführung

Die meisten Patienten mit follikulärem Lymphom vorhanden in einem fortgeschrittenen Stadium, und die meisten Patienten haben Knochenmark Beteiligung an der Diagnose. Staging ist wie folgt:

Stufe I — Ein beteiligten Lymphknoten oder Lymphknoten-Bereich

Stufe II — zwei oder mehr betroffenen Lymphknoten oder Lymphknoten-Bereiche auf der gleichen Seite der Membran

Stufe III — Involved Lymphknoten oder Lymphknotenbereiche auf beiden Seiten der Membran

Stufe IV — disseminierte Krankheit, wie Knochenmark, Leber oder Zentralnervensystem (CNS) Beteiligung

Siehe auch Pathologische Klassifikationssysteme unter histologischen Befunde und follikulärem Lymphom (Non-Hodgkin-Lymphom) Staging

Differenzialdiagnose

Autoimmunerkrankungen und chronischen Infektionen sowie die folgenden Bedingungen sollten als Teil der Differentialdiagnose der follikulären Lymphome bewertet werden:

Die Rolle des Chirurgen ist es, eine ausreichende Exzisionsbiopsie einzurichten, um die Diagnose zu erhalten. Der Operateur sollte über die richtige Handhabung der Probe und der spezielle Tests erforderlich, angewiesen werden, da die Biopsie könnte eine besondere Behandlung erfordern. Der Chirurg sollte wohl diese Probleme mit dem Pathologen besprechen, bevor die Biopsie durchgeführt wird.

Pathologische Diagnose von Biopsieprobe

Biopsy ist wichtig, eine Diagnose von Lymphomen zu etablieren. Erhalten Sie Exzisionsbiopsie eines beteiligten Knoten. Beachten Sie, dass eine Nadel Streben nach der ersten Diagnose von Lymphomen nicht ausreichend ist. [10] Wenn die Krankheit extranodal ist, sollte ein chirurgisches Biopsie-Probe von dem beteiligten Organ erhalten werden.

Bilaterale hinteren Beckenkamm Knochenmarksaspiration und Biopsien

Obwohl eine Diagnose von follikulärem Lymphom kann anhand von histologischen Befunde aus Lymphknoten und die Beteiligung des Knochenmarks, hergestellt werden kann unter Verwendung von morphologischen Kriterien sollten zytogenetische Analyse von Knochenmarks diagnostizierenden Zellen durchgeführt werden, da die t (14; 18) in zu finden ist die Mehrheit der Patienten mit follikulärem Lymphom und kann die Diagnose helfen etablieren.

Immunphänotypisierung von Knochenmark Durchflusszytometrie unter Verwendung sollte auch durchgeführt werden. Es kann einen anormalen Klon von B-Zellen erkennen, die die Diagnose stellen kann auch helfen.

Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für Bcl-2 in dem Knochenmark kann auch helfen, die Diagnose stellen, weil die Mehrheit der follikulären Lymphome positiv sind für bcl-2.

Single-Agent-Chemotherapie

Single-Agent-Chemotherapie ist eine Option für Patienten mit symptomatischer Erkrankung. [19] Einzelmittel sind in der Regel niedrigere Ansprechrate zu haben und eine kürzere Dauer der Krankheitskontrolle bieten als Kombination mit einer Chemotherapie zu tun. Dennoch sind sie für ausgewählte Patienten geeignet, weil sie einfacher sein kann, auf weniger Toxizität verabreichen, induzieren, und die Symptome lindern.

Chlorambucil

Chlorambucil ist ein orales Alkylierungsmittel, die häufig bei älteren Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand oder diejenigen, die reserviert ist intravenöse Therapie aufzuschieben. Nur wenige Patienten eine vollständige Antwort haben, und es gibt keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Fludarabin

Single-Agent Fludarabin müssen intravenös verabreicht werden; dieses Mittel führt zu einem erheblichen Maß an Myelosuppression und Immunsuppression, und es gibt auch einige Bedenken, dass die Therapie mit Fludarabin die Fähigkeit beeinträchtigen können hämatopoetische Stammzellen für eine autologe Stammzelltransplantation zu sammeln. Fludarabin mit höheren Ansprechraten verbunden ist, als Single-Agent Chlorambucil ist, aber es hat keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Rituximab

Rituximab (Rituxan), ein monoklonaler Antikörper, der CD20-Antigen auf der Zelloberfläche der meisten Lymphomzellen exprimiert Targeting, hat seine Wirksamkeit als Einzelwirkstoff und als Teil der Kombination mit einer Chemotherapie unter Beweis gestellt. Es wird im Allgemeinen gut vertragen, ist aber deutlich teurer als die meisten anderen Therapien; es hat sich im Gesamtüberleben gefunden keine definitive Verbesserung gewesen, als Rituximab als Einzelwirkstoff verabreicht wird. Klinische Studien Rituximab als Erhaltungstherapie verwendet haben vorgeschlagen, dass diese Strategie das progressionsfreie Überleben bei Patienten verlängert, die ein objektives Ansprechen oder eine stabile Erkrankung nach Rituximab-Monotherapie hatte. [20, 21, 22, 23]

Patienten, die mit Rituximab Single-Agent, der auch die Erhaltungstherapie erhalten hatten, eine längere krankheitsfreie Überleben. Die Patienten, die am meisten von diesem Ansatz profitiert waren zuvor unbehandelten Patienten. [24]

Eine Studie von Vidal et al festgestellt, dass Rituximab Wartung, um die Qualität der Versorgung für refraktäre oder rezidivierendem follikulärem Lymphom bleibt. [25]

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig), eine Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) delta-Inhibitor erhielt beschleunigte Zulassung von der FDA im Juli 2014 rezidivierenden follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten, die zuvor bereits mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben. Die beschleunigte Zulassung basiert auf einer Phase-II Open-Label-Studie mit 125 Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphome, die nicht mit Rituximab und einem Alkylierungsmittel auf die Behandlung angesprochen hatten oder danach innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall hatte. [26]

Die Rücklaufquote betrug 57% (71 von 125 Patienten) mit 6%, die die Kriterien für eine vollständige Antwort. Die mediane Zeit bis zur Reaktion betrug 1,9 Monate die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,5 Monate und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 11 Monate. Ähnliche Ansprechraten wurden in allen Subtypen des indolenten Non-Hodgkin-Lymphom beobachtet. [26]

Multiagenten Chemotherapie

Multiagenten- Chemotherapie und Rituximab Kombination ist die häufigste First-Line Behandlungsstrategie in den Vereinigten Staaten. Mehrere Studien haben mit und ohne Rituximab verglichen Kombinations-Chemotherapie; die Rituximab enthaltenden Regimen erzeugen im Allgemeinen eine höhere Ansprechrate und eine haltbarere Antwort. Eine Meta-Analyse bestätigt eine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit follikulärem Lymphom, mit dem Zusatz von Rituximab zu Kombination mit einer Chemotherapie in Verbindung gebracht.

Rituximab-haltige Therapie erhielten,

Kombination mit einer Chemotherapie variieren und umfassen die folgenden:

Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (R-CVP) [3]

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (R-CHOP) [4]

Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab (FCR)

Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron (R-FCM)

Fludarabin, Rituximab (FR)

Lenalidomid (Revlimid), Rituximab (R 2 R-Quadrat)

Rituximab wurde als Wartungs Chemotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom nach der anfänglichen Chemotherapie evaluiert. In einer großen Studie europäischen Studie gegeben Rituximab alle 2 Monate für 2 Jahre krankheitsfreie Überleben erhöht, aber nicht das Gesamtüberleben in dieser Population von Patienten. [27]

In einer retrospektiven Analyse von 356 Patienten mit behandlungsnaiven, im fortgeschrittenen Stadium, Grad 1-2 follikulärem Lymphom, die 3-Jahres-progressionsfreie Überlebensraten mit unterschiedlichen Regimen waren wie folgt [28]:

R-CHOP mit Wartung Rituximab: 72%

Bendamustin / Rituximab mit Wartung Rituximab: 97%

Eine Studie von Fowler et al eine Kombination von Rituximab, Bendamustin. und Bortezomib als sehr aktiv in rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom zu behandeln. [29]

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) ist ein monoklonaler Antikörper, der das CD20-Antigen auf der Oberfläche der pre B- und reifen B-Lymphozyten exprimiert abzielt. Im Februar 2016 genehmigte die FDA für follikulärem Lymphom bei Patienten Obinutuzumab, die refraktär sind, oder nach rezidivierendem, eine Rituximab-haltigen Regime. Zulassung wurde auf der Basis der Phase-3-Gadolin Studie (n = 396) zu vergleichen Obinutuzumab und Bendamustin allein Bendamustine. Auf Zwischenanalyse, mediane progressionsfreie Überleben betrug 14 Monate für Bendamustin allein und 29 Monate für Obinutuzumab und Bendamustin (PLT; 0,0001). [15]

Obinutuzumab wird für sechs 28-Tage-Zyklen mit Bendamustin verabreicht:

Zyklus 1: Obinutuzumab 1000 mg IV an den Tagen 1, 8 und 15 plus Bendamustin 90 mg / m 2 / Tag IV an den Tagen 1 und 2

2-6 Zyklen: Obinutuzumab 1000 mg IV an Tag 1 plus Bendamustin 90 mg / m 2 / Tag IV an den Tagen 1 und 2

Monotherapie: Bei Patienten, die eine stabile Erkrankung, vollständiges Ansprechen zu erreichen, oder ein partielles Ansprechen auf die ersten 6 Zyklen sollte für 2 Jahre alle 2 Monate auf Obinutuzumab 1000 mg IV weiter

Stammzelltransplantation

Stammzelltransplantation (HSCT) hat eine Rolle bei der Behandlung von follikulärem Lymphom, vor allem bei jüngeren Patienten mit rezidivierender oder rezidivierender Erkrankung. [30] HSCT wird in der Regel für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung vorbehalten.

AlloHSZT können langfristige Remission bei Patienten mit follikulärem Lymphom induzieren, aber transplantationsassoziierte Mortalität ist hoch. [31] Die autologe Stammzelltransplantation hat eine niedrige Transplantation assoziierte Mortalität und verlängert das progressionsfreie Überleben; in einer randomisierten, kontrollierten Studie, Verbesserung der allgemeinen Überleben der Patienten beobachtet. [32] Die meisten Patienten Rezidiv schließlich nach dieser Therapie unterziehen, und es gibt eine erhöhte Rate von sekundären Malignitäten.

Eine Studie von Al Khabori et al, dass die verfügbaren Beweise in der ersten Remission autologe Transplantation zeigt nicht indiziert ist; jedoch ist die beste Zeit für die Transplantation unklar. [33] Lunning et al verglichen die Ergebnisse bei 44 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem follikulärem Lymphom, die entweder autologer oder allogener HSCT unterzogen und festgestellt, dass bei Patienten, deren Erlass war für 12 Monate gedauert hat oder weniger, ereignisfreies Überleben nach 3 Jahren war signifikant höher mit allogenen gegen autologe Stammzelltransplantation (80% versus 42%, p lt; 0,015). [34]

Gezielte Radioimmuntherapie

Das follikuläre Lymphom ist von Natur aus strahlenempfindlich, so dass die Entwicklung von gezielten Radioimmuntherapie [35] an das CD20-Marker, bezogen auf die B-Zellen ein signifikanter Fortschritt gewesen ist. [36] Diese Technik ermöglicht die Bereitstellung von cytocidal Strahlendosen an alle Orte der Krankheit verbreitet. Zwei Agenten sind verfügbar für diese Art der Behandlung: Jod-131 (131 I) -markiertem tositumomab (Bexxar) und Yttrium-90 (90Y) -markierten Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin). [37] Beide Agenten haben hohe Ansprechraten bei Patienten produziert mit rezidivierender oder refraktärer und Behandlungs-unerfahrenen follikulärem Lymphom. [38, 39, 40]

Erste Untersuchungen von 131 I-markiertem tositumomab und 90 Y-markierten Ibritumomab-Tiuxetan zeigten Verbesserungen in das progressionsfreie Überleben, aber nicht in der Gesamt das Überleben des Patienten. In einem Versuch, eine vollständige Antwort in einem höheren Anteil an Patienten zu erreichen, wurden klinische Studien initiiert, diese Mittel in Konsolidierungstherapie nach einer ersten Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Therapie zu nutzen.

Eine Studie von 532 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung durch die Southwest Oncology Group (SWOG) im Vergleich R-CHOP mit CHOP-Chemotherapie sofort mit 131 I-markiertem tositumomab Radioimmuntherapie (CHOP-RIT) gefolgt und fanden heraus, dass beide Ansätze signifikant bei Patienten verbesserten Überleben mit follikulärem Lymphom . [5] CHOP-RIT und R-CHOP hatten ähnliche 2-Jahres-progressionsfreie Überlebensrate (80% und 76%, respectively), sowie vergleichbare 2-Jahres-Überlebensraten (93% und 97%, respectively).

Die Verwendung von Radioimmunkonjugats Mittel wird in den Vereinigten Staaten durch den Bedarf an hoch qualifizierten Personal und spezielle Ausrüstung, die Kosten der Therapie das Risiko für sekundäre Malignomen, und der relativ kurzen Dauer des Follow-up begrenzt.

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