Chordom klinischen Merkmale …

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Chordom: klinische Merkmale, die Verwaltung und die Prognose einer Fallserie von 25 Patienten

Eine angemessene Operation noch bleibt die einzige kurative Behandlung von Chordom. Interessante klinischen Daten über die fortgeschrittenen Erkrankung mit molekular zielgerichtete Therapien berichtet.

Methoden

Wir beschrieben die klinischen Ergebnisse einer Reihe von Chordom Patienten von 2004 bis 2008 in Regina Elena National Cancer Center von Rom verfolgt wird.

Ergebnisse

Fünfundzwanzig konsekutive Patienten mit sakralen (11 Patienten), der Wirbelsäule (13 Patienten) und Schädelbasis (1 Patient) Chordom ging zu unserer Beobachtung. Sechs Patienten (24%) hatten primäre Erkrankung, 14 (56%) eine wiederkehrende Krankheit, und 5 (20%) eine metastatische Verbreitung. Eine Operation war die primäre Option für die Behandlung in 22 von 25 Patienten. Operative Margen waren weit in 5 (23%) und intraläsionale in 17 (77%) Patienten; 3 von 4 in-house behandelten Patienten erhalten breitrandig. Nach der ersten Operation, Bestrahlung (Protonen oder energiereiche Photonen) wurden zu 3 Patienten geliefert. Einer der 5 Patienten mit breitem Rand ist noch ohne Anzeichen der Krankheit bei 20 Monaten nach der Operation; 2 Patienten starben ohne Anzeichen einer Krankheit nach 3 und 36 Monaten nach der Operation. Sechzehn von 17 (94%) Patienten mit intraläsionale Margen unterzog lokalen Progression bei einer medianen Zeit von 18 Monaten mit einem 2-Jahres-Lokal das progressionsfreie Überleben von 47%. Die 5-Jahres metastasenfreie Überlebensrate betrug 78,3%. Siebzehn Patienten mit lokal fortgeschrittenem und / oder Metastasen exprimiert platelet-derived growth factor Rezeptor (PDGFR) β wurden mit Imatinib-Mesylat behandelt. Eine RECIST Stabilisierung der Krankheit war die beste Antwort in allen behandelten Fällen beobachtet. Schmerzlinderung mit einer Reduktion der Analgetika Verwendung wurde in 6 von 11 (54%) symptomatischen Patienten erhalten. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten der gesamten Serie der Patienten waren 76,7 und 59,7%, respectively.

Schlussfolgerungen

Trotz der Fortschritte der chirurgischen Techniken und die gezielte Therapie erzielten Ergebnisse wird mehr Aufwand für eine bessere Bekämpfung von Krankheiten benötigt. Spezifische Erfahrung des multidisziplinäre therapeutische Team ist jedoch wesentlich, bei der Verbesserung der Patienten «Ergebnis erfolgreich zu sein.

Hintergrund

Chordom ist eine seltene, low-grade, primären bösartigen Knochentumor aus primitiven notochord Reste des Achsenskeletts entstehen. Auf sie entfallen 1-4% aller primären Skeletttumoren und seine Inzidenzrate ist geringer als 0,1 pro 100.000 Einwohner pro Jahr [1 2].

Aufgrund seiner ektodermalen Ursprungs ist Chordom nicht richtig ein Sarkom, auch wenn es klinisch beibehalten und klassifiziert hat als solches eine primäre Tumor des Knochen ist [3]. Das Kreuzbein stellt die häufiger anatomischen Ort des Ursprungs für 50-60% aller von der Schädelbasisbereich (spheno-Hinterhaupts / nasal) (25-35% der Fälle), die Halswirbel (ca. 10% der Fälle gefolgt Fälle aus ) und die thoracolumbar Wirbel (etwa 5% der Fälle) [4]. Chordom biologische Verhalten wird durch eine im Allgemeinen langsam aggressive lokale Wachstum mit einem niedrigen bis spät Tendenz in metastatizing zu entfernten Stellen, einschließlich der Lunge, Knochen, Weichgewebe, Lymphknoten, Leber und Haut [4] aus. Obwohl angenommen wird, niedriger metastatischen Potential zu sein, bis zu 40-60% der Patienten sind jedoch berichtet Fernmetastasen im Verlauf ihrer Krankheit [5-7] entwickeln.

Ausreichend breite Chirurgie bleibt immer noch der Grundstein für Chordom Behandlung, obwohl sichere Margen oft schwer wegen seiner anatomischen Ursprungs zu erhalten. Das Erreichen der negativen operativen Margen korreliert positiv mit der Rate der Lokalrezidiv und Überleben [8 — 10].

Konventionelle Strahlentherapie mit hochenergetischen Photonen ist schwach aktiv und müssen darüber hinaus in Dosen so hoch wie 60-65 Gy [11] geliefert werden. Es kann einige vorübergehende Nutzen bei der Seuchenbekämpfung bei Patienten mit unzureichender Chirurgie bieten (das heißt nahe oder positive Margen) oder als exklusive Behandlung bei Patienten mit inoperablen / inoperablen Krankheit. Proton Strahlentherapie kann, eine bessere Tumorkontrolle und weniger Nebenwirkungen, auch wenn es immer noch nicht ohne weiteres verfügbar im Vergleich zu externen Strahlentherapie [12] gelingt.

Die Empfindlichkeit gegenüber einer Chemotherapie ist sehr gering und in der Regel in der kleinen Untergruppe von Patienten mit hochgradigen entdifferenzierte chordomas mit Agenten aktiv in hochwertigen Sarkome [13] berichtet. Chordom überexprimiert platelet-derived growth factor Rezeptor (PDGFR) -β und seine phosphorylierte Form, bezeichnet konstitutive Aktivierung [14]. Eine Phase-II-Studie mit Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib meyslate (IM) bei 800 mg-Tagesdosis bei 55 Patienten mit inoperablen oder metastasierten chordomas, zeigte eine Rate des klinischen Nutzens (vollständiges Ansprechen und ein partielles Ansprechen und eine stabile Erkrankung ≥ 6 Monate) von 73% mit einer 38% der Patienten frei von Progression nach 1 Jahr [15]. Subjektive Schmerzlinderung wurde um 64% von 39 symptomatischen Patienten berichtet. Andere molekular Zielmittel (Cetuximab, Gefitinib) und antiangiogene Therapie mit Thalidomid wurden in Einzelfällen von chordomas mit interessanten Ergebnissen [16 17] getestet.

In diesem Bericht stellen wir eine Analyse der klinischen Merkmale, multidisziplinäre Behandlung und Prognose von 25 aufeinander folgenden Patienten mit Chordom bei unserem Krebszentrum beobachtet von Februar 2004 bis Dezember 2008.

Methoden

Patientenpopulation

Abgesehen von einigen isolierten Fällen chirurgische Behandlung im Laufe der Jahre, um eine systematische multidisziplinären klinischen Ansatz für Patienten mit Chordom betroffen begann Regina Elena National Cancer Institute von Rom (Italien) zusammen mit der Abteilung für Orthopädische Chirurgie im Jahr 2004. Unsere Studie konzentrierte sich auf 25 aufeinanderfolgende Fälle zwischen Februar 2004 und Dezember 2008 und gefolgt von dem gleichen Team von Spezialisten (orthopädische Chirurgen, medizinische Onkologen, Strahlentherapeuten, Pathologen und Radiologen) besonders gewidmet dem Management von Knochen / Weichteilsarkomen beobachtet.

Medical Charts wurden konsultiert die folgenden Daten zu erhalten: Geschlecht, Alter, früheren klinischen Geschichte, die Art der Operation mit einer Beschreibung der Techniken in unserem Zentrum durchgeführt, die Art der Strahlentherapie, medizinische Behandlungen (Chemotherapie, zielgerichtete Agenten), funktionelle Ergebnis und Schmerzkontrolle. Sieben der 25 Patienten unserer Fallserie wurden auf eine prospektive multizentrische Phase-II-Studie [15] mit IM und 9 anderen beteiligten Patienten das Medikament innerhalb eines erweiterten Zugriffsprotokoll auf die Verwendung von IM gegeben wurden. Beide Studien wurden von der lokalen Ethikkommission unseres Cancer Institute und eine schriftliche Einverständniserklärung genehmigt wurde von allen Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen. Retrospektive wurde vom Institutional Review Board des Regina Elena Cancer Institute genehmigt.

Chirurgische Maßnahmen

In unserem Zentrum der primären Operation wurde in zwei getrennten Operationen durchgeführt. Die erste Operation brachte einen vorderen Ansatz durch die neurovaskulären Bündel zu isolieren und sie von dem vorderen Teil der Masse zu sezieren. Die zweite Operation umfasste eine Resektion und Massen Exzision Annahme eines posterioren Ansatz [18 19]. Im ersten Ansatz wird eine Gore-Tex ® Netz wird zwischen den neurovaskulären Bündel und dem vorderen Teil der Masse setzen, das Risiko der Haftung während der zweiten Operation zu verringern. Ein Zeitraum von 2-3 Wochen vergingen zwischen dem ersten und dem zweiten Ansatz, um die Genesung des Patienten zu ermöglichen.

Biologische Assessments

Durch die Möglichkeit, PDGFR-β positiv lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Patienten mit IM im Rahmen einer prospektiven klinischen Phase-II-Studie [15] und einer anschließenden erweiterten Zugriffsprotokoll, immunhistochemischen Bestimmung von PDGFR-β zu behandeln, zusammen mit PDGFR- a und c-kit wurden in unserer Abteilung für Pathologie durchgeführt. Die Tumorproben von drei Patienten, die wurden bei der Immunhistochemie PDGFR-β negativ gefunden wurden bezeichnet dann an die Abteilung für Pathologie des National Cancer Institute in Mailand (Italien) für das Vorhandensein von PDGFR-β-Ligand zu bestimmen. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Patienten erhalten auf die klinischen Studien mit IM eingetragen sind.

Statistische Analyse

Die Patienten, die in unserem Zentrum weiterverfolgt wurden geplant alle 3 Monate für die ersten 2 Jahre eine MRT / CT-Scan des ursprünglichen Ort zu unterziehen, alle 6 Monate für die folgenden 3 Jahre und dann jedes Jahr von da an. Eine Röntgen-Thorax / CT-Scan und Bauch-Becken US / CT-Untersuchung wurden alle 6 Monate durchgeführt, während ein Knochen-Scan alle 1 Jahr geplant wurde.

Für die Patienten, die mit breitem Rand (WM) betrieben wurden, die Zeit von der ersten Operation zu Instrumental Dokumentation Lokalrezidiv verstrichene wurde als Zeit Lokalrezidiv bezeichnet. Für Patienten mit intraläsionale Ränder (ILM), die Zeit von der ersten Operation zu klinischen / instrumental Dokumentation der lokalen Fortschreiten der Erkrankung wurde als Zeit den örtlichen Verlauf definiert. Zeit zum Fernmetastasen wurde ab dem Zeitpunkt der ersten Diagnose der Chordom zur Dokumentation der Krankheit bei jedem entfernten Standort berechnet. Das Gesamtüberleben wurde ab dem Zeitpunkt der ersten Diagnose bis zum Zeitpunkt des Todes für jeden Anlass berechnet. Insgesamt und das krankheitsfreie Überleben wurden von der Kaplan-Meier-Methode berechnet.

Ergebnisse

Patienten und Krankheitsmerkmale

Von Februar 2004 bis Dezember 2008 25 Patienten mit verschiedenen Krankheitsstadium wurden auf unser Krebsinstitut (Tabelle 1) bezeichnet. Achtzehn Patienten waren Männer und 7 Patienten waren Frauen. Das mittlere Alter bei der Diagnose war 62 Jahre alt (Bereich: 40 bis 77 Jahre alt). Der Ort der Entstehung von Chordom war das sacrum bei 11 Patienten, die Wirbelsäule bei 13 Patienten (10 in der Lendenwirbelsäule lokalisiert, 2 in Hals- und 1 in der Brustwirbelsäule) und der Schädelbasis bei 1 Patienten. Zum Zeitpunkt der ersten Beobachtung, 6 Patienten (24%) hatten primäre Erkrankung, 14 Patienten (56%) hatten lokale Rest / rezidivierende Erkrankung, drei (12%) Patienten Fernmetastasen nach lokaler Rückfall und zwei Patienten entwickelt hatten (8% ) nur metastatischen Läsionen.

Die Patientencharakteristika auf den ersten Beobachtung.

Schmerzen und neurologischen Störungen waren die häufigsten Vordiagnose Symptome.

Chirurgie

Primäre Operation wurde in 22 von 25 Patienten durchgeführt. Drei Patienten wurden nur auf diagnostische Biopsie. Insbesondere wurde ein Patient mit einer sacrum Lokalisierung betrachtet resectable aber funktionsunfähig aufgrund von Alter (74 Jahre alt), ein anderer Patient wurde nicht zur lokalen Erweiterung der Erkrankung operiert, und die letzte für schlechten allgemeinen Gesundheitszustand starb nach einer Peritonitis folgende die erste Operationszeit für die anteriore Leitbündel Isolation.

Zum Zeitpunkt der ersten Operation, WM und ILM wurden in 5 (23%) und 17 (77%) der Patienten erhalten wurden. Vier Patienten, die alle von sakralen Chordom betroffen sind, wurden in erster Linie in unserem Krebszentrum behandelt WM zu erhalten in drei von ihnen. Die häufigste Komplikation für in-house-Patienten war die hintere Wunddehiszenz, bei drei Patienten auftreten. Das Auftreten von tiefen Venen Thromboembolie und Hirnblutungen führte zu einem Patienten Tod ohne Anzeichen einer Krankheit nach drei Monaten nach der Operation.

Strahlentherapie

Elf Patienten (44%) wurden zur Strahlentherapie. Komplementäre konventionellen und Proton Strahlentherapie wurden nach der primären Operation auf ein und zwei Patienten mit ILM ausgeliefert sind. Palliative Strahlentherapie (konventionell oder stereotaktische) wurde in acht Patienten durchgeführt.

Medizinische Behandlungen

Die immunhistochemischen (IHC) Analyse für PDGFR-β wurde von 19 Patienten erhalten, und 16 von ihnen positiv getestet. Paraffin eingebettete Blöcke der drei negativen Patienten wurden in der Abteilung für Pathologie des National Cancer Institute in Mailand (Italien) bezeichnet zur Bestimmung der Anwesenheit von PDGFR-β verwandtes Ligand, der positiv geführt. Die IHC-Analyse für PDGFR-α stellte sich heraus, positiv in 6 von 9 und c-kit in 3 von 9 Patienten getestet sind. Sechzehn Patienten mit nicht resektablen / inoperablen oder metastasierten PDGFR β exprimierenden Krankheit wurden beide in unserem Zentrum mit IM im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie behandelt Phase II (7 Patienten) und einem anschließenden Expanded-Access-Protokoll (9 Patienten). Ein Patient mit inoperablem lokal Wiederholung wurde mit IM in einem externen Zentrum behandelt. Die Behandlung ist noch im Gange bei 6 Patienten. Eine RECIST Stabilisierung der Krankheit war die beste Antwort in allen behandelten Fällen beobachtet. Schmerzlinderung mit einer Reduktion der Analgetika Verwendung wurde in 6 von 11 (54%) symptomatischen Patienten erhalten. Eine metabolische Antwort, ausgedrückt als Standardaufnahmewert (SUV) Abnahme an Körper [F-18] -fluorodeoxy-D-glucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) zu scannen, wurde in 2 10 auswertbaren Patienten beobachtet. Die FDG-PET-Scan-Bilder, die metabolische Reaktion eines Patienten zu dokumentieren sind in Abbildung 1. Die volle Dosis von 800 mg täglich dargestellt schlecht für längere Zeit toleriert wurde und die Mehrheit der Patienten wurde täglich eine Dosisreduktion auf 400 bis 600 mg. Die häufigsten dosislimitierende Nebenwirkungen waren Flüssigkeitsretention, gastroenteric / Nierentoxizität und Hautreaktionen.

Metabolic Reaktion eines Patienten mit Imatinib behandelt. Vergleich von FDG-PET-Bildgebung prä- (a, b) und Post (c, d) drei Monate lang behandelt wurden.

Nach Progression auf IM-Therapie erhielt ein Patient wöchentlich Cisplatin in Kombination mit IM und ein anderer Patient eine Second-Line-Versuchsprotokoll mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor nilotinb (AMN 107), die außerhalb unseres Zentrums eingetragen. Ein Patient wurde mit IM behandelt und anschließend mit dem mammalian target of Rapamycin (mTOR-Hemmer) Sirolimus im Rahmen von klinischen Studien außerhalb unserer Institution. In Tabelle 2 sind die medizinischen Behandlungen erhielten von den Patienten und den entsprechenden Einstellungen der Krankheit angezeigt.

Systemische Behandlungen und Einstellung von Krankheiten.

CT: Chemotherapie; IM: Imatinib.

Lokalrezidiv und Metastasen

Die mediane Follow-up-Intervall betrug 48 Monate (Bereich: 2-150). Einer der 5 Patienten mit WM ist noch ohne Anzeichen der Krankheit bei 20 Monaten nach der Operation. Was die übrigen vier Patienten starben zwei ohne Anzeichen einer Krankheit nach 3 und 36 Monaten nach der Operation, entwickelt man eine entfernte Metastasen ohne lokales Rezidiv nach 90 Monaten und die letzte einen lokalen und entfernten Rückfall der Erkrankung nach 6 Monaten entwickelt von der Operation.

Sechzehn von 17 (94%) Patienten mit ILM unterzog sich einer ersten lokalen Progression der Krankheit nach einer medianen Zeit von 18 Monaten nach der primären Operation. Die 2-Jahres progressionsfreie Überleben dieser Untergruppe betrug 47%. Nur ein Patient mit intraläsionale Chirurgie ist eigentlich ohne radiologische Hinweise auf lokale Progression bei 7 Monate nach Resektion.

Unter Berücksichtigung aller chirurgisch behandelten Patienten (WM und ILM) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Anzeichen von Lokalrezidiven / lokale Progression der Krankheit 26 Monate mit einem 2-Jahres-Lokalprogressionsfreies Überleben von 53% (Abbildung 2).

Lokale progressionsfreie Überleben aller chirurgisch behandelten Patienten Chordom .

Die mittlere Anzahl der lokalen Schübe pro Patient betrug 1 (Bereich: 1-3). Alle lokalen Schübe wurden mit einer Operation behandelt, mit Ausnahme von drei Fällen ausschließlich mit Strahlentherapie behandelt. Derzeit sieben Patienten (28%) haben eine metastatische Erkrankung in einer durchschnittlichen Zeit von 81 Monaten nach der ersten Diagnose von Chordom entwickelt. Die 5-Jahres-Fernmetastasen freie Überleben betrug 78,3%. Seiten von metastasierendem Beteiligung waren Lunge (3 Patienten), Knochen (3 Patienten), Weichgewebe (3 Patienten) und Leber (1 Patient).

Überleben

Die 5-Jahres-und 10-Jahres-Überlebensrate der gesamten Serie war 76,7% bzw. 59,7%, bzw. (3). Die mediane Gesamtüberlebenszeit nicht erreicht wurde. Zwei Patienten mit breiten Rändern betrieben starb, ohne Anzeichen einer Krankheit wegen verspäteter chirurgischen Komplikationen und der allgemeine Gesundheitszustand Verschlechterung nach 3 und 36 Monaten nach der Operation auf. gemäß primären lokalen Behandlung In Tabelle 3 ist das klinische Ergebnis der 25 Patienten unserer Fallserie berichtet.

Das Gesamtüberleben der gesamten Serie von 25 Patienten Chordom .

Das klinische Ergebnis nach primären lokalen Behandlung von 25 Patienten Chordom.

Diskussion

Chordomas machen weniger als 5% aller Knochentumoren und ihre histologischen Beurteilung oft wegen Nicht typischen Anzeichen und Symptome der Krankheit mit einer häufigen klinischen Diagnose von Becken- oder Wirbel und bestrahlte Schmerzen aufgrund von disko oder unspezifischen Pathologie verzögert.

Die langsame Modalität des biologischen Wachstums, verbunden mit einer relativ geringen Inzidenz von Metastasierung macht Operation die primäre Behandlung dieser seltenen Knochentumor. Obwohl potenziell kurative, ein margenfreie "Am Stück" Resektion ist oft sehr schwierig aufgrund der anatomischen Ursprungs von Chordom zu erhalten, das heißt Schädelbasis, der Wirbelsäule und Kreuzbein. Darüber hinaus ist eine Operation oft in nicht genannten Zentren durchgeführt, manchmal ohne präoperative spezifische histologische Diagnose und ohne technische Know-how mit einem breiten Resektion durchzuführen. Die Ausweitung der Margen ist in der Tat ein sehr wichtiger prognostischer Faktor bei der Häufigkeit von lokalen Rezidiven und das Gesamtüberleben korreliert.

In der Erfahrung des Maggiore-Krankenhaus von Bologna (Italien) von 52 Patienten über einen Zeitraum von fünfzig Jahren bis 2002 behandelt, betrieben nur 20% der Patienten auf mit sicheren Margen ein lokales Rezidiv mit einem rezidivfreies Überleben von 56-94 Monaten hatte [8]. Dieser Anteil ist zu 100% der Patienten aufgewachsen, die innerhalb von 17 bis 20 Monaten nach der primären Operation Strahlentherapie allein oder unzureichende Chirurgie mit ILM mit der Erkennung eines Lokalrezidiv unterzog.

Die zentrale Rolle der adäquate radikale Operation langfristig Krankheitskontrolle zu gewährleisten, wurde im Übrigen von Tzortzidis et al kürzlich in einer Serie von 74 Patienten mit primären oder rezidivierenden Schädelbasis chordomas [9] gezeigt. Rezidivfreie Überleben nach 10 Jahren betrug 31% für die gesamte Gruppe von Patienten, aber bei 42% für die in erster Linie operierten Patienten mit aggressiven mikrochirurgisch Resektion und 26% für die erneute Operation Fälle (p = 0,0001).

In der retrospektiven Analyse von Bergh et al auf 39 Patienten mit Chordom des Kreuzbeins und mobile Wirbelsäule, nur 4 von 23 Patienten (17%), bei denen WM erhalten werden konnte, entwickelte Lokalrezidiv im Gegensatz zu 13 von 16 Patienten (81 %) mit unzureichender Chirurgie [20]. Lokalrezidiv war signifikant mit einem erhöhten Risiko von Metastasen und tumorbedingten Tod (p assoziiert lt; .001). Die Angemessenheit des endgültigen chirurgische Resektion wurde jedoch nicht gefunden im wesentlichen gleich ist (etwa 30%) für die Patienten mit WM, wie für die mit intraläsionale oder marginal Exzision ist auf die Rate von Metastasen zusammenzuhängen. In der multivariaten Analyse, die Cox Schritt vorwärts weise Modell ergab, dass die Leistung eines invasiven diagnostischen Verfahren außerhalb des Tumorzentrum ein unabhängiger prognostischer Faktor für die lokale Rezidiv und Metastasierung war während unzureichend operative Margen ein unabhängiger prognostisch ungünstigen Faktor für ein Lokalrezidiv war und tumor- damit verbundenen Tod. Andere unabhängige ungünstige prognostische Faktoren waren mikroskopische Tumor-Nekrose für ein lokales Rezidiv, ki-67gt; 5% für Metastasen und größere Tumorgröße für tumorbedingten Tod verbunden.

In unserer Serie von 25 Patienten, 22 wurden (ab 2004 4 Patienten in unserer Krebs-Zentrum) der Operation am primären Läsion zwischen 1995 und 2008 vorgelegt. Erste WM-Chirurgie wurden bei 5 Patienten erhalten während ILM ein Ergebnis in den übrigen 17 Patienten waren. Einer der 5 Patienten mit breiten Resektionsrändern noch ohne Anzeichen der Krankheit bei 20 Monate, während zwei Patienten ohne Anzeichen der Krankheit nach 3 und 36 Monaten nach der Operation starben. Die restlichen zwei Patienten entwickelten eine entfernte Metastasen ohne lokales Rezidiv nach 90 Monaten und einer lokalen und entfernten Rückfall der Erkrankung nach 6 Monaten von der Operation sind. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, fast alle Patienten (16 von 17, 94%) mit nicht sicher Chirurgie (ILM) wurde eine erste lokale Progression der Krankheit nach einer medianen Zeit von 18 Monaten. Nur ein Patient mit intraläsionale Resektion ist derzeit ohne radiologischen und klinischen Anzeichen einer lokalen Progression aber die postoperative Follow-up ist noch kurz (7 Monate). Unter Berücksichtigung aller chirurgisch behandelten Patienten betrug die mediane Zeit bis zum ersten Anzeichen von Lokalrezidiven / lokale Progression der Krankheit 26 Monate mit einem 2-Jahres-Lokal das progressionsfreie Überleben von 53%. Die mittlere Anzahl der Gesamt lokale Rezidive pro Patient betrug 1 (Bereich: 1-3) und der Operation war die Therapie der Wahl in allen Fällen mit Ausnahme von drei, die, die ausschließlich mit Strahlentherapie behandelt.

Herkömmlichen Photonenstrahl Strahlentherapie kaum aktiv und muss darüber hinaus eine heilende Wirkung [21] zu erhalten, bei hohen und oft relativ toxischen Dosen (60-65 Gy) geliefert werden. Es kann bei Patienten mit engen oder intraläsionale Pannen oder als definitive Therapie bei inoperablen Patienten, auch wenn eine lokale Kontrolle nach 5 Jahren eine Rolle als ergänzende Behandlung haben kann in viel weniger als 50% der Patienten erzielt werden [6 22 23] . In jüngerer Zeit hat die Einführung neuer Techniken, wie intensitätsmodulierte Bestrahlungstherapie (IMRT) und Stereo-Taktik radio-Operation zu der Möglichkeit geführt Dosen hohe Photonen mit resultierender Verbesserung in der Behandlung Verträglichkeit [24 25] Sparing umgebende Gewebe zu liefern. Mit der Absicht, eine bessere Tumorkontrolle und weniger Nebenwirkungen, Hadronen wie Protonen oder geladene Teilchen (Kohlenstoffionen, Helium oder Neon) wurden mit interessanten klinischen Ergebnissen verwendet [26 27] bieten. Insbesondere veröffentlichte Reihe von Strahlentherapie hochdosierten Protonen zeigte eine 5-Jahres-Steuersatz von 50-60%, auch wenn dieser Ansatz zur externen Strahlentherapie noch schlecht verfügbar Respekt ist [28 29].

Nur drei 22 von operierten Patienten unserer Serie mit behandelt wurden "komplementär" Strahlentherapie (Protonen für zwei Patienten und der konventionellen Strahlentherapie für einen Patienten) nach der primären Operation. Alle drei Patienten hatten ILM und unterzog sich einer anschließenden Fortschreiten der Krankheit (lokale zwei und eins in der Entfernung).

In unserer Umfrage sieben Patienten (28%) entwickelten eine metastatische Erkrankung in einer medianen Zeit von der ersten Diagnose von 81 Monate. Fünf von diesen sieben Patienten gewonnen ILM zunächst Operation und alle von ihnen entwickelten Metastasen nach lokaler Rückfall. Einer der verbleibenden zwei Patienten mit WM entwickelte exklusive Metastasen und die andere Metastasen nach lokaler Rückfall. Die Lunge, Knochen und Weichgewebe waren die häufigsten entfernten Lokalisierungen. Patienten mit inoperablen Krankheit (oder resectable Krankheit, sondern durch die Operation sehr verstümmeln) sowie Patienten mit metastatischen Ausbreitung schlechte therapeutische Chance auf Heilung angeboten werden kann oder zumindest von Tumorwachstumskontrolle. Wie für andere minderwertige Neoplasmen, Empfindlichkeit gegenüber einer Chemotherapie ist sehr gering und in der Regel in der sehr kleinen Untergruppe von Patienten mit hochgradigen entdifferenzierte chordomas mit Agenten aktiv in Sarkome [13] berichtet. Eine prospektive Phase-II-Studie mit Topoisomerase-I-9-Nitro-Camptothecin-Inhibitor wurde von Chugh et al mit nur einem (7%) objektive Ansprechrate bei 15 Chordom Patienten und eine mediane progressionsfreie Überleben von 47% und 33% bei 3 und 6 durchgeführt, Monate bzw. [30]. Einzelfall Erfahrungen von Reaktionen auf vinka Alkaloide und Alkylierungsmittel haben sowie zu Thalidomid, ein antiangiogenetische Mittel [17. 31. 32] berichtet.

Das Aufkommen der Ziel Therapie Ära hat für diese seltene und Chemo-resistenten Krankheit neue Perspektiven eröffnet. IM bei einer täglichen Dosis von 800 mg wurde in 6 Patienten mit einer vorherrschenden dimensionslosen Gewebeantwort (wie durch Merkmale CT und RMN Bildern) als eine symptomatische Verbesserung und einer zytologischen Nachweis der regressive Typ Änderungen und apoptotischen Zahlen [33] eingesetzt. Nacheinander bewiesen wurde es in einer molekularen / biochemische Analysen der drei Rezeptoren gezielt durch IM (PDGFRB, PDGFRA und KIT) in einer Reihe von 31 Chordom Patienten, dass PDGFRB stark exprimiert wurde und phosphoryliert während PDGFRA und KIT wurden weniger ausgedrückt, aber ebenso aktiviert [14]. Diese Ergebnisse, zusammen mit dem Fehlen von gain-of-function-Mutationen und die Anwesenheit von kognaten Liganden unterstützt stark die Hypothese, dass der Aktivierungsmechanismus ist die autokrine / parakrine Schleife.

Die klinische Aktivität von IM bei 800 mg-Tagesdosis wurde kürzlich in einer multizentrischen Phase-II-prospektiven Studie auf 55 (7, von denen in der vorliegenden Serie enthalten) untersucht Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem chordomas mit biomolekularen oder immunhistochemischen Nachweis von PDGFRβ Aktivierung und / oder Vorhandensein von PDGFB [15]. Eine Rate des klinischen Nutzens (vollständiges Ansprechen und ein partielles Ansprechen und eine stabile Erkrankung ≥ 6 Monate) wurde in 71% der 44 auswertbaren Patienten erhalten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 39 Wochen und 35% der Patienten aus Progression nach 1 Jahr frei waren. Interessanterweise wurde eine subjektive Schmerzlinderung um 64% von 39 symptomatischen Patienten berichtet. Eine Synergie zwischen IM und Cisplatin wurde darüber hinaus durch die Beweise für eine Wiederherstellung der Antwort auf die Tyrosin-Kinase-Inhibitor angenommen mit einer niedrigen Dosis des zytotoxischen Mittels Zugabe von [34].

Auch im vorliegenden Fall Serie, mehr als 50% der Patienten symptom Schmerzen Verbesserung mit reduziere die Verwendung von Analgetika während IM-Behandlung. Die volle Dosis von 800 mg täglich schlecht wurde für längere Zeit toleriert und die Mehrheit der Patienten wurde täglich eine Dosisreduktion auf 400 bis 600 mg.

Wie bei anderen soliden Tumoren wurden beschrieben meisten chordomas stark epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und der Hepatocyten-Wachstumsfaktor / Streuungsfaktor-Rezeptor c-Met und einige vielversprechende Antworten auf molekular Zielmittel wie Cetuximab und Gefitinib exprimieren [16 35]. Der Nachweis der AKT-Aktivierung in einer kleinen Untergruppe von Patienten hat darüber hinaus führte die zusätzliche Verabreichung des mammalian target of Rapamycin (mTOR-Hemmer) Sirolimus bei Patienten mit sekundären IM resistent chordomas demonstriert eine Wiederherstellung der Tumorantwort zu testen [36] . In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der jüngsten retrospektive und prospektive Studien über Chordom Patienten zusammengefasst ein wachsendes Interesse für die Integration von lokoregionaler Ansätze (Operation und Strahlentherapie) mit systemischen Behandlungen wie vor allem gezielt Mittel, insbesondere bei der Festlegung von Metastasen, wo das mediane Gesamtüberlebenszeit zeigen berichtet wird, ein Jahr weniger als [5. 7. 10. 20]

Letzte veröffentlichte Chordom retrospektive und prospektive Studien mit multidisziplinären Ansatz.

WM: breite Ränder; IL: intralesional Margen; M: marginal Margen; PVB: cisplatinum / Vinblastin / Bleomycin; OS: Gesamtüberleben; DFS: das krankheitsfreie Überleben; IM: Imatinib; CDF: kontinuierlich frei von Krankheiten; 9-NC: 9-Nitro-Camptothecin; PR: Teilantwort; SD: stabile Erkrankung; TTP: Zeit bis zur Progression; PFS: progressionsfreies Überleben; CR: vollständige Antwort; P: cisplatinum.

Schlussfolgerungen

Abschließend trotz der Fortschritte der aktuellen Operationstechniken und einige ermutigende Ergebnisse bei der Verwendung von zielgerichtete Therapie, Krankheitsbekämpfung und Langzeitpatienten Prognose sind immer noch arm und Chordom Ergebnisse, in der Regel, in einer langfristigen Lebens beeinflussen Krankheit. Dennoch spezifische Erfahrung des multidisziplinären Teams (Chirurgen, Onkologen, Strahlentherapeuten, Pathologen, Radiologen) ist eine sehr wichtige Voraussetzung Patienten in den folgenden Lebensqualität «und hoffentlich, Ergebnis zu verbessern.

Erklärungen

Danksagungen

Wir danken Dr. E. Tamborini und Dr. F. Perrone (Institut für Pathologie, National Cancer Institute in Mailand, Italien) für die freundliche Zusammenarbeit bei der Bestimmung der Anwesenheit von PDGFR-β-Ligand zu danken. Die schriftliche Einwilligung zur Veröffentlichung der FDG-PET-Scan-Bilder wurde von dem Patienten erhalten.

Autoren Original vorgelegt Dateien für Bilder

Hier sind die Links zu den Original eingereichten Dateien für Bilder der Autoren.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Beiträge der Autoren

VF, FC und RB der Studie konzipiert, beteiligte sich an der Gestaltung und Koordination und half, das Manuskript zu entwerfen. CN, CZ, NS, und MZ half Patienten, Daten zu sammeln und das Manuskript zu entwerfen. AV ausgeführt, um die Strahlen Auswertungen von in-house-Patienten und wurde bei der Überprüfung der externen Instrumentenuntersuchungen beschäftigt.

FM führte die histologischen Untersuchungen und die immunhistochemischen Bestimmungen. DG geführt, um die statistische Analyse. Alle Autoren lesen und das endgültige Manuskript genehmigt.

Autoren Zugehörigkeiten

Abteilung für Medizinische Onkologie A, Regina Elena National Cancer Institute

Abteilung für onkologische Orthopädische Chirurgie, Regina Elena National Cancer Institute

Institut für Pathologie, Regina Elena National Cancer Institute

Klinik für Radiologie, Regina Elena National Cancer Institute

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